Mathematical Modeling for Sustained and Controlled Release of Tacrolimus Ophthalmic Drug Loaded on Chitosan and Nanoliposome

Subject Areas :

Parisa Hasansheikhi ¹ , Elham Ameri ^{2 *} , Zahra Alimohamadi ³

1 - Ph.D. Candidate, Department Of Chemical Engineering Shahreza Branch, Islamic Azad University, Shahreza, Iran.
2 - Associate Professor, Department Of Chemical Engineering, NT.C., Islamic Azad University, Najafabad, Iran
3 - Assistant Professor, Department Of Chemical Engineering, Najafabad Branch Islamic Azad University, Shahreza, Iran

Received: 2024-07-26 Accepted : 2024-09-19 Published : 2025-07-08

Keywords: composite, nanoliposome, morphology, tacrolimus, chitosan,

Abstract :

In the present study, active loading of tacrolimus drug on liposome-chitosan composite was investigated. The construction and improvement of the carriers are investigated and characterized by various tests and the medicine was loaded on the carriers. Transport mechanisms in the delivery and controlled release of various drugs to the eye are very complex. In this study, it is placed inside a lipid matrix and used for drug administration. Release modeling is a bit complicated due to the moving and initial boundary conditions. Therefore, in this article, mathematical methods were used to solve the equation in initial and boundary conditions. These equations are simplified to be solved analytically. According to all the solutions of the models, the method of separation of variables is used and this study suggests that diffusion kinetics will be an implicit achievement by examining and identifying the most appropriate mathematical conditions and still experimental models for the first solution remain to be investigated. As a perspective of the future, it can be said that mathematical theories have potential advantages and limitations, but they are discussed with the aim of facilitating the design of drug delivery systems and improving drug efficiency. In this study, the results showed that the highest amount of permeability factor is related to the liposome made of EPC lipid and the lowest permeability factor values are related to the liposome made of DPPC60 lipid.

References:

[1] F. de Meyer & S. Berend, "Effect of cholesterol on the structure of a phospholipid bilayer", Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 106, no. 10, pp. 3654-3658, 2009.‏

[2] T. Sengoku, S. Sakuma, S. Satoh, S. Kishi, T. Ogawa, Y. Ohkubo & et al, "Effect of FK506 eye drops on late and delayed‐type responses in ocular allergy models", Clinical & Experimental Allergy, vol. 33, no. 11, pp. 1555-1560, 2003.‏

[3] C. Decker, A. Fahr, J. Kuntsche & S. May, "Selective partitioning of cholesterol and a model drug into liposomes of varying size", Chemistry and Physics of Lipids, vol. 165, no. 5, pp. 520-529, 2012.

[4] M. J. W. Johnston & et al, "Influence of drug-to-lipid ratio on drug release properties and liposome integrity in liposomal doxorubicin formulations," Journal of liposome research, vol. 18, no. 2, pp. 145-157, 2008.‏

[5] R. Jayachandra Babu, Ch. Li & N. Kanikkannan, "Fatty alcohols, fatty acids, and fatty acid esters as penetration enhancers", Percutaneous Penetration Enhancers Chemical Methods in Penetration Enhancement: Modification of the Stratum Corneum, pp. 133-150, 2015.‏

[6] M. R. Mozafari, "Nanoliposomes: preparation and analysis", Liposomes: Methods and protocols, Pharmaceutical Nanocarriers, vol. 1, pp. 29-50, 2010.‏

[7] M. R. Mozafari, C. J. Reed & C. Rostron. "5-Fluorouracil encapsulated in colloidal lipid particles: entrapment, release and cytotoxicity evaluation in an airway cell line", Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery, vol. 17, no. 1, pp. 100-100, 2004.‏

[8] B. Rasti, S. Jinap & M. R. Mozafari, "Optimization on preparation condition of polyunsaturated fatty acids nanoliposome prepared by Mozafari method", Journal of Liposome Research, vol. 24, no. 2, pp. 99-105, 2014.‏

[9] M. Makkarian & E. Ameri, "The Effect of Silicon Carbide Ceramic Nanoparticles on the Tribological Properties of SN500HVI Paraffinic Base Oil", New Process in Material Engineering, vol. 16, no. 1, pp. 27-41, 2022.

[10] Danial Jafari Farsaani, Elham Ameri, Bubble Absorption Enhancement in Water-Based Nanofluids Using Nickel Oxide Nanoparticles in the Presence of Surfactant, New Process in Material Engineering, 2023, 17(1), 13-27.

[11] C. Mircioiu, V. Voicu, V. Anuta, A. Tudose, Ch. Celia, D. Paolino, M. Fresta,, R. Sandulovici & I. Mircioiu, "Mathematical modeling of release kinetics from supramolecular drug delivery systems", Pharmaceutics, vol. 11, p. 140, 2019.

[12] J. Crank, "The mathematics of diffusion", Oxford University Press: Oxford, 1975.

[13] K. D. Fugit, "Quantification of factors governing drug release kinetics from nanoparticles: a combined experimental and mechanistic modeling approach", 2014.

[14] H. Tsuchiya & M. Mizogami, "Interaction of local anesthetics with biomembranes consisting of phospholipids and cholesterol: mechanistic and clinical implications for anesthetic and cardiotoxic effects", Anesthesiology Research and Practice, 2013.

[15] A. Butu & et al. "Liposomal nanodelivery system for proteasome inhibitor anticancer drug bortezomib", Farmacia, vol. 63, no. 2, pp. 224-229, 2015.

[16] G. Enden & S. Avi, "A mathematical model of drug release from liposomes by low frequency ultrasound", Annals of biomedical engineering, vol. 37, pp. 2640-2645, 2009.

[17] J. M. Diamond & K. Yehuda, "Interpretation of nonelectrolyte partition coefficients between dimyristoyl lecithin and water", The Journal of Membrane Biology, vol. 17, pp. 121-154, 1974.

[18] P. T. Mayer & B. D. Anderson, "Transport across 1, 9-decadiene precisely mimics the chemical selectivity of the barrier domain in egg lecithin bilayers", Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 91, no. 3, pp. 640-646, 2002.

[19] T. X. Xiang & B. D. Anderson, "Permeability of acetic acid across gel and liquid-crystalline lipid bilayers conforms to free-surface-area theory", Biophysical Journal, vol. 72, no. 1, pp. 223-237, 1997.

[20] T. X. Xiang & B. D. Anderson, "Influence of chain ordering on the selectivity of dipalmitoylphosphatidylcholine bilayer membranes for permeant size and shape", Biophysical Journal, vol. 75, no. 6, pp. 2658-2671, 1998.

[21] T. X. Xiang & B. D. Anderson, "The barrier domain for solute permeation varies with lipid bilayer phase structure", The Journal of Membrane Biology, vol. 165, pp. 77-90, 1998.

[22] C. Mircioiu & et al, "Mathematical modeling of release kinetics from supramolecular drug delivery systems", Pharmaceutics, vol. 11, no. 3, p. 140, 2019.

[23] P. I. Lee, "Modeling of drug release from matrix systems involving moving boundaries: Approximate analytical solutions", International Journal of Pharmaceutics, vol. 418, no. 1, pp. 18-27, 2011.

[24] T. Higuchi, "Rate of release of medicaments from ointment bases containing drugs in suspension", Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 50, no. 10, pp. 874-875, 1961.

[25] H. S. Carlsaw & J. C. Jaeger, "Conduction of heat in solids", Clarendon, Oxford, 1959.

[26] T. Koizumi & et al, "Rate of release of medicaments from ointment bases containing drugs in suspension", Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 23, no.12, pp. 3288-3292, 1975.

[27] T. J. Roseman & W. I. Higuchi, "Release of medroxyprogesterone acetate from a silicone polymer", Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 59, no. 3, pp. 353-357, 1970.

[28] S. Koennings & et al, "Confocal microscopy for the elucidation of mass transport mechanisms involved in protein release from lipid-based matrices", Pharmaceutical Research, vol. 24, pp. 1325-1335, 2007.

[29] J. M. Rosca & I. W. Vergnaud, "Assessing Bioavailability of Drug Delivery Systems Mathematical", 2005.
[30] I. Mircioiu & et al, "Dissolution of tamoxifen in biorelevant media. A two phase release model", Farmacia, vol. 60, no. 3, 315-24, 2012.

[31] J. Siepmann, F. Siepmann & A. T. Florence, "Local controlled drug delivery to the brain: mathematical modeling of the underlying mass transport mechanism", International Journal of Pharmaceutics, vol. 314, no. 2, pp. 101-119. 2006.

[32] D. Caccavo, "An overview on the mathematical modeling of hydrogels’ behavior for drug delivery systems", International Journal of Pharmaceutics, vol. 560, no. 175-190, 2019.

[33] S. Koennings & et al, "Influence of wettability and surface activity on release behavior of hydrophilic substances from lipid matrices", Journal of Controlled Release, vol. 119, no. 2, pp. 173-181, 2007.

[34] A. D. Yohanes, L. Y. Lee & Ch. H. Wang, "Mathematical modeling and simulation of drug release from microspheres: Implications to drug delivery systems", Advanced Drug Delivery Reviews, vol. 58, no. 12-13, pp. 1274-1325, 2006.

[35] N. Sahai, G. Manashjit & A. Nabeel, "Mathematical modeling and simulations for developing nanoparticle-based cancer drug delivery systems: a review", Current Pathobiology Reports, vol. 9, pp. 1-8, 2021.

[36] R. Hernandez-Montelongo & et al, "Mathematical modeling of recursive drug delivery with diffusion, equilibrium, and convection coupling", Mathematics, vol. 10, no. 13, p. 2171, 2022.

[37] K. Chakravarty & D. C. Dalal. "Mathematical modelling of liposomal drug release to tumour", Mathematical Biosciences, vol. 306, pp. 82-96, 2018.

[38] F. Haghiralsadat & et al, "A comprehensive mathematical model of drug release kinetics from nano-liposomes, derived from optimization studies of cationic PEGylated liposomal doxorubicin formulations for drug-gene delivery", Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology, vol. 46, no. 1, pp. 169-177, 2018.

[39] C. B. Zhao & et al, "Clinical efficacy and immunological impact of tacrolimus in Chinese patients with generalized myasthenia gravis", International Immunopharmacology, vol. 11, no. 4, pp. 519-524, 2011.

[40] S. L. Schreiber & G. R. Crabtree, "The mechanism of action of cyclosporin A and FK506", Immunology Today, vol. 13, no. 4, pp. 136-142, 1992.

[41] P. Marquet & et al, "Comparative clinical trial of the variability factors of the exposure indices used for the drug monitoring of two tacrolimus formulations in kidney transplant recipients", Pharmacological Research, vol. 129, pp. 84-94, 2018.

[42] R. Kojima & et al, "Release mechanisms of tacrolimus-loaded PLGA and PLA microspheres and immunosuppressive effects of the microspheres in a rat heart transplantation model", International Journal of Pharmaceutics, vol. 492, no. 1-2, pp. 20-27, 2015.

[43] K. Park & et al, "Injectable, long-acting PLGA formulations: Analyzing PLGA and understanding microparticle formation", Journal of Controlled Release, vol. 304, pp. 125-134, 2019.

[44] A. N. Versypt, A. N. Ford, D. W. Pack & R. D. Braatz, "Mathematical modeling of drug delivery from autocatalytically degradable PLGA microspheres—A review", Journal of controlled release, vol. 165, no. 1, pp. 29-37, 2013.

[45] L. Nothnagel & M. G. Wacker, "How to measure release from nanosized carriers?", European Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 120, pp. 199-211, 2018.

[46] G. F. Gao & et al, "A sensitive in vitro performance assay reveals the in vivo drug release mechanisms of long-acting medroxyprogesterone acetate micro particles", International Journal of Pharmaceutics, vol. 586, p. 119540, 2020.

[47] J. V. Andhariya & et al, "In vitro-in vivo correlation of parenteral PLGA microspheres: Effect of variable burst release", Journal of Controlled Release, vol. 314, pp. 25-37. 2019.

[48] J. V. Andhariya & et al, "Development of Level a in vitro-in vivo correlations for peptide loaded PLGA microspheres", Journal of Controlled Release, vol. 308 pp. 1-13, 2019.

[49] L. Jablonka & et al, "Advanced in silico modeling explains pharmacokinetics and biodistribution of temoporfin nanocrystals in humans", Journal of Controlled Release, vol. 308, pp. 57-70. 2019.

[50] Sh. Jie & D. J. Burgess, "In vitro–in vivo correlation for complex non-oral drug products: where do we stand?", Journal of Controlled Release, vol. 219, pp. 644-651, 2015.

[51] Ch. Janas & et al, "The dispersion releaser technology is an effective method for testing drug release from nanosized drug carriers", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, vol. 115, pp. 73-83. 2017.

[52] L. Jablonka & et al, "Predicting human pharmacokinetics of liposomal temoporfin using a hybrid in silico model", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, vol. 149, pp. 121-134, 2020.

[53] F. Jung & et al, "A comparison of two biorelevant in vitro drug release methods for nanotherapeutics based on advanced physiologically-based pharmacokinetic modelling", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, vol. 127, pp. 462-470, 2018.

[54] Ch. M. Wallenwein & et al, "A dialysis-based in vitro drug release assay to study dynamics of the drug-protein transfer of temoporfin liposomes", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, vol. 1, no. 43, pp. 44-50. 2019.

[55] L. Xie & et al, "Assessing the drug release from nanoparticles: Overcoming the shortcomings of dialysis by using novel optical techniques and a mathematical model", International Journal of Pharmaceutics, vol. 488, no. 1-2, pp. 108-119, 2015.

[56] I. Salahshoori & et al, "Simulation-based approaches for drug delivery systems: Navigating advancements, opportunities, and challenges", Journal of Molecular Liquids, p. 123888, 2023.

[57] E. A. Chacin Ruiz & et al, "Mathematical Modeling of Drug Delivery from Bi-Layered Core-Shell Polymeric Microspheres", 2024.

‏[58] D. Caccavo & et al, "Mathematical modelling of the drug release from an ensemble of coated pellets", British Journal of Pharmacology, vol. 174, no. 12, pp. 1797-1809. 2017.

‏‏[59] S. Senarat & et al, "Numerical Mechanistic Modelling of Drug Release from Solvent-Removal Zein-Based In Situ Gel", Pharmaceutics, vol. 15, no. 10, p. 2401, 2023.

‏‏[60] Soundararajan, A., Bao, A., Phillips, W.T., Perez, R., Goins, B.A. (2009). 186[Re] Liposomal doxorubicin (Doxil): in vitro stability, pharmacokinetics, imaging and biodistribution in a head and neck squamous cell carcinoma xenograft model. Nucl. Med. Biol. 36, 515–524.
[61] J. R. Costa & et al, "Potential chitosan-coated alginate nanoparticles for ocular delivery of daptomycin", European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, vol. 34, pp. 1255-1262, 2015.‏

[62] Y. S. Chhonker & et al, "Amphotericin-B entrapped lecithin/chitosan nanoparticles for prolonged ocular application", International Journal of Biological Macromolecules, vol. 72, pp. 1451-1458, 2015.

[63] P. Hasansheikhi, E. Amery & Z. Alimohammadi, Chitosan hydrogel containing tacrolimus-loaded nanoliposome for ocular drug delivery: physicochemical and stability evaluation", Nanomedicine Journal, vol. 12, no. 2, pp. 299-312, 2024.

[64] S. Kanokpanont, "Interaction between PEAA and DOPC liposomes: a possible model for pH-triggered drug delivery", Drexel University, 1996.‏

[65] Wilson, Barnabas, et al. "Chitosan nanoparticles as a new delivery system for the anti-Alzheimer drug tacrine." Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine 6.1 (2010): 144-152.‏

Full-Text:



فرآیندهای نوین در مهندسی مواد، سال نوزدهم –  شماره اول –  بهار 1404 (شماره پیاپی 72)، ص­ص. 45-60
	فصلنامه علمی پژوهشی فرآیندهای نوین در مهندسی مواد ma.iaumajlesi.ac.ir

مقاله پژوهشی

مدل‌سازی ریاضی برای رهایش پایدار و کنترل شده داروی چشمی تاکرولیموس بارگذاری شده بر روی کیتوسان

 و نانو لیپوزوم

پریسا حسن شیخی۱، الهام عامری2*، زهرا علی‌محمدی3

 

1- دانشجوی دکترا، دانشکده فنی مهندسی، دانشگاه آزاد اسلامی، واحد شهرضا، ایران.

2- دانشیار، گروه مهندسی شیمی، واحد نجف آباد، دانشگاه آزاد اسلامی، نجف آباد، ایران.

3- استادیار، دانشکده فنی مهندسی، دانشگاه آزاد اسلامی، واحد شهرضا، ایران.

*  [e-mail]

 

 

 

Mathematical Modeling for Sustained and Controlled Release of Tacrolimus Ophthalmic Drug Loaded on Chitosan and Nanoliposome

 

Parisa Hassansheikhi1, Elham Ameri2*, Zahra Alimohammadi1

 

1- Ph.D. Candidate, Department Of Chemical Engineering Shahreza Branch, Islamic Azad University, Shahreza, Iran.

2- Associate Professor, Department Of Chemical Engineering, NT.C., Islamic Azad University, Najafabad, Iran

3- Assistant Professor, Department Of Chemical Engineering, Najafabad Branch Islamic Azad University, Shahreza, Iran

* [e-mail]

 

اطلاعات مقاله		چکیده
دریافت: 05/05/1403 پذیرش: 29/06/1403		اخیراً استفاده از تاکرولیموس در درمان بیماری‌های چشمی موردتوجه زیادی قرار گرفته است. این دارو با توجه به دامنه بالقوه دارویی که دارد، در زمینه تحقیق موردتوجه زیادی قرار گرفته است. در این پژوهش طراحی و ساخت سامانه دارورسانی ایمن و هدفمند به‌منظور انتقال و رهایش کنترل شده داروی تاکرولیموس بر روی کامپوزیت لیپوزوم - کیتوسان ارزیابی شد. ساخت و بهبود دهی حامل‌ها بررسی و با آزمون‌های گوناگون مشخصه یابی شد و نشان داده شد دارو بر روی حامل‌ها بارگذاری شده. دو عامل نانولیپوزوم () و هیدروژل کیتوزان برای انتقال دارو در این مطالعه انتخاب شده‌اند. جهت اطمینان از بارگذاری دارو از آزمون طيف‌سنجي تبديل فوريه مادون‌قرمز () استفاده شد و اثبات گردید بارگذاری دارو موفقیت‌آمیز بوده است، برای تهیه تصاویر نانوذرات از میکروسکوپ الکترونی روبشی گسیل میدانی () استفاده شد، تصاویر نشان دادند که نانو ذرات تشکیل شده در محیط آبی به‌خوبی پراکنده شده‌اند. مدل‌سازی ریاضی رهایش داروی تاکرولیموس از لیپوزوم‏های ساخته شده انجام شد. مدل‌سازی رهایش به دلیل شرایط مرزی متحرک و شروط اولیه کمی پیچیده است، بنابراین در این مقاله از روش‌های ریاضی برای حل معادله رهایش در شرایط اولیه و مرزی استفاده شد. مطابق تمامی راه‌حل مدل‌ها، از روش جداسازی متغیرها استفاده می‌شود و این مطالعه پیشنهاد می‌کند سینتیک انتشار با بررسی و شناسایی مناسب‌ترین شرایط ریاضی یک دستاورد ضمنی خواهد بود و همچنان مدل‌های تجربی برای راه‌حل اول جهت بررسی رهایش باقی می‌مانند. نتایج حاصل از بخش مدل‌سازی نشان داد که کمینه مقدار رهایش دارو مربوط به  با میزان 542/7 می‌باشد.
کلید واژگان: کامپوزیت، نانو لیپوزوم، رهایش کنترل شده، تاکرولیموس، کیتوسان، مدل‌سازی ریاضی.

Abstract		Article Information
The use of tacrolimus in treating eye diseases has recently received much attention. This drug has received a lot of attention in the field of research due to its potential medicinal scope. In this research, the design and construction of a safe and targeted drug delivery system was evaluated to transfer and release the tacrolimus drug on the liposome-chitosan composite. The construction and improvement of the carriers were investigated and characterized by various tests and it was shown that the drug was loaded on the carriers. This study selected two nanoliposome agents (EPC, DPPC) and chitosan hydrogel for drug delivery. Fourier transform infrared spectroscopy (FT-IR) was used to ensure drug loading and it was proved that the loading of the drug was successful. A field emission scanning electron microscope (FESEM) was used to prepare images of nanoparticles. The images showed that the formed nanoparticles are well dispersed in the aqueous environment. Mathematical modeling of tacrolimus drug release from manufactured liposomes was done. Release modeling is a bit complicated due to moving boundary conditions and initial conditions, so in this article, mathematical methods were used to solve the release equation in initial and boundary conditions. According to all the solutions of the models, the method of separation of variables is used and this study suggests that diffusion kinetics will be an implicit achievement by examining and identifying the most appropriate mathematical conditions and still experimental models for the first solution remain to be investigated. The results from the modeling section showed that the minimum amount of drug release is related to DPPC60 with a rate of 7.542.		Original Research Paper Doi:
		Keywords: Composite, Nanoliposome, Controlled Release, Tacrolimus, Chitosan, Mathematical Modeling.

 

 

1- مقدمه

سیستم‌های دارورسانی طراحی شده باید دارای دو ویژگی اساسی باشند: 1) زیست سازگار باشند و 2) ظرفیت

و رهایش کنترل شده داشته باشند، پلیمرها از جمله بهترین حامل­ها برای انتقال دارو می­باشند. نخست آن که به علت داشتن وزن موکولی بالا، زمان گردش دارو در خون را با افزایش وزن موکولی حامل افزایش و سرعت حذف آن توسط کلیه‌ها را کاهش می­دهند.

 علاوه بر آن، آنها پایدار هستند و به دلیل اثر ابقا و تراوش پذیری افزایش یافته میزان تجمع دارو را افزایش می­دهند. خواص سطحی­شان را جهت اتصال لیگاندهای شناساگر به‌راحتی می‌توان بهبود داده و امکان انتقال هدفمند فعال دارو را فراهم آورد. از دیگر مزایای آنها آن است که امکان کنترل سرعت رهایش دارو را فراهم می­کنند. بسیاری از پلیمرها از زمان­های گذشته در بدن استفاده می­شده­اند و زیست سازگاری­شان به اثبات رسیده است. راحتی و امکان تولید آنها در مقیاس بزرگ از دیگر مزایای آنهاست.

در بین پلیمرها، کیتوزان به دلیل ماهیت کاتیونی و توانایی شکل‌گیری پیوندهای الکترواستاتیک با مخاطی که دارای بار منفی است، دارای خاصیت مخاطی چربی بالایی است. چسبندگی کیتوزان در pH خنثی یا کمی قلیایی بیشتر است [1]. خواصی از قبیل تجزیه‌پذیری، آب‌گریز بودن، طبیعت بیوژنتیک، قابلیت پخش‌پذیری خوبی در قرنیه، خاصیت ضد میکروبی، سمیت کم و سازگاری مناسب باعث می‌شود کیتوزان حامل مناسبی برای تحویل داروی چشمی ‌باشد [2].

لیپـوزوم‏هـا بـا استفاده از مـواد زیست­سازگار و زیست تجزیه­پـذیر ساختـه شده و شـامل یک بخش آب­دوست می­باشند که توسط یک یا چند پوشش دولایه­ای احاطه شده است که جنس این پوشش دولایه می‌تواند از لیپیدهای طبیعی یا مصنوعی باشد [3]. امروزه لیپوزوم‏ها بخش مهمی از تحقیقات دارویی، زیستی و غذایی را شامل می‌شوند. لیپوزوم‏ها به دلیل دارا بودن خواصی چون دوگانه دوست بودن، تنوع در اندازه، بار الکتریکی و تعداد لایه­ها کاربردهای گسترده­ای در دارورسانی، ساختار و عملکرد غشـاهـای زیستی و تحقیـقات پیـرامـون منشأ حیـات دارا می­باشند. در واقع لیپوزوم‏ها یکی از بهترین حامل­ها برای انتقال عوامل زیست­فعال متنوع به سلول هدف یا بخش­های متفاوت سیستم‌های زنده می‌باشد و کپسوله کردن عامل­های زیست­فعال درون لیپوزوم‏های زیست­سازگار و زیست تجزیه­پذیر به‌عنوان یک راه ایمن جهت انتقال مؤثر این ترکیبات در نظر گرفته می‌شود [4]. تاکنون روش­های مختلف و متفاوتی جهت ساخت لیپوزوم ارائه شده که از جمله مهم‌ترین آن­ها می‌توان به این موارد اشاره نمود: روش لایه نازک1 [5]، روش فراصوت2 [6]، روش روزن رانی3 [6]، روش میکرو فلویید4 [6]، روش گرمادهی5 [7]، روش مظفری6 [8]. پژوهش‌های بسیاری جهت بررسی خواص تریبولوژیکی نانو ذرات صورت گرفته است [9]. در کار پژوهشی دیگری از آب به‌عنوان نانو سیال برای جذب استفاده شده بود [10]. کاربرد لیپوزوم‏ها به‌ویژه نانولیپوزوم‏ها در مواد آرایشی مزایای بسیاری را در این زمینه دارا می‌باشد که از جمله می‌توان به افزایش انتقال و نفوذ عوامل فعال، انتقال انتخابی آن­ها، زمان رهاسازی طولانی­تر، پایداری بیشتر، زیست­سازگاری بالا و کاهش اثرات ناخواسته اشاره کرد [11]. ایده اصلی مطرح شده در این بررسی بر پایه نتایج حاصل از بررسی گزارش‌های سایر محققان، امکان دستیابی به یک رفتار رهایش پیوسته و کنترل شده برای تاکرولیموس ذخیره شده درون لیپوزوم با دستکاری نوع لیپید و غلظت کلسترول به همراه کیتوسان می‌باشد.

علت انتخاب روش مظفری این است که ویژگی­های یک نانولیپوزوم به‌منظور دارورسانی شامل به دام انداختن دارو با بازده بالا، اندازه کوچک، پایداری بالا، عدم سمیت سامانه و رهایش دارو با بازده بالا می‌باشد. با این حال در بعضی از روش­های ساخت نانولیپوزوم مشکلاتی نظیر سمیت، بارگیری ضعیف دارو، ناپایداری سامانه لیپوزومی و هزینه تولید بالا وجود دارد.

 رهایش کنترل شده یکی از راهکارهای اساسی و یک عامل مهم برای درمان می‌باشد. انواع پدیده‌های انتقال جرم، انتقال گرما و ... در زمینه‌های متفاوت فیزیکی هستند که به‌راحتی با معادلات ریاضی تعریف می‌شوند، به‌عنوان مثال در پدیده انتقال حرارت معادله کیرشهف و در مکانیک سیالات معادله نویر استوکس ارائه شده که برای تحلیل پدیده‌ای انتقال می‌باشند [12]. یکی از روش‌های ریاضی برای تحلیل رهایش دارو، معادله انتشار است. در واقع تحلیل و ارزیابی سینتیک، رهایش مواد فعال در شرایط برون تنی7 امر مهمی در پیش‌بینی اثربخشی دارو دارد. مدل‌های ریاضی جهت تحلیل پدیده‌های انتشار که تابعی از شرایط اولیه و شروط مرزی ارائه شده­اند به دو دلیل حائز اهمیت هستند: 1) از ترکیب شرایط مختلف می‌توان به شروط اولیه مرزی یکسان و در نهایت به راه‌حل‌های ریاضی مشابه و یکسان دست یافت. 2) به دست آوردن راه‌حل‌های ریاضی به‌دست‌آمده به شرایط مرزی اولیه لازم دارند که بتوان به کمک آنها پدیده‌های انتشار را به‌طور کامل تجزیه و تحلیل کرد. شروط مرزی در سیستم‌های دارورسانی به‌عنوان یک رابط هستند که به دلایل ریاضی مهم هستند. یکی از ویژگی‌های مهم نانو سیستم‌ها این است که این رابط‌ها یک سطح منحنی و بزرگ هستند و لازم است که دامنه‌های محلی با شرایط ناپیوسته برای آنها در نظر گرفته شود که در نهایت توابع توزیع به‌عنوان راه‌حل به دست می‌آید [13]. انتشار دارو به‌وسیله انتقال توسط غشا کنترل می‌شود که به‌عنوان رابط در نظر گرفته می‌شود. رهایش دارو از لیپوزوم‏ها به‌وسیله رابط، اغلب در مدل‌های انتقال به‌عنوان غشاهایی که رهایش دارو از میکروسیستم‌های لیپیدی را کنترل می‌کنند دیده می‌شود. از آنجا که توزیع درون غشا به انتقال در غشا منتقل می‌شود مدل‌های ریاضی برای غلظت‌ها در داخل غشا، خارج غشا و محتوای غشا نادیده گرفته می‌شوند. در واقع می‌توان گفت مدل‌های ریاضی بسیار پیچیده هستند و تحلیل‌ها و راه‌حل‌ها فقط برای شرایط ثابت حاصل می‌شوند [14]. پیشرفت در رهایش و تحویل نانو داروهای ضد سرطان نیازمند به مدل‌سازی ریاضی هستند. دریک مطالعه با روش الترافیلتراسیون برای بررسی و نظارت بر سینتیک رهایش لیپوزومی به‌عنوان یک عامل ضد سرطان توسعه داده شد و شبیه‌سازی ریاضی و داده‌های انتشار، امکان نفوذپذیری دارو و اتصال سطحی هم‌زمان دارو را نشان می‌دهد [15]. دریک مقاله برای درمان مولتیپل میلوما از بورتزمیب به‌عنوان اولین عامل درمانی که اغلب برای مهار کردن فعالیت پروتئازوم 26s طراحی شد. هدف از این مطالعه توسعه و بهینه‌سازی فرمول لیپوزومی بورتز به‌منظور کارایی بهتر کپسولاسیون بود. در این مطالعه اثر گرادیان pH و نسب مولی و همچنین مدل‌سازی ریاضی مورد بررسی قرار گرفت [16]. مدل‌سازی رهایش دارو توسط لیپوزوم‏ها در یک پژوهش بررسی شد. در این پژوهش مدل ریاضی ارائه شده به‌منظور درک هرچه بیشتر از رهایش داروی لیپوزومی که انتشار ناشی از LFUS بود، ضروری است. الگوی انتشار دارو به زمان وابسته است که این الگوی تجزیه توسط دو پارامتر مهم مشخص می‌شود: 1) میانگین نفوذپذیری غشا، 2) نسبت حجم کل پراکندگی و حجم اولیه همه لیپوزوم‏ها و در نهایت مدل‌سازی ریاضی نشان داد مکانیسم انتشار دارو توسط تابش LFUS تحریک می‌شود [17]. در سال 1974 ضرایب تقسیم در حلال‌های غیر قطبی بین دیمیریستوئیل لسیتین و آب بررسی و تفسیر شد [18]. در کار مطالعاتی دیگری نظریه نفوذپذیری در دولایه لیپیدی مورد بررسی قرار گرفت. در این بررسی ضریب انتشار و ضریب تقسیم و ضریب نفوذپذیری به ناحیه زنجیر مرتب شده مرتبط می‌شود و ضریب نفوذپذیری دکایین با ضریب نفوذپذیری و بارگذاری در دو لایه لیپید مقایسه شد [19]. یک بررسی نشان داد که تئوری سطح آزاد با نفوذپذیری استیک اسید در ژل در دو لایه فسفولیپیدی کریستالی مایع تطابق دارد [20]. شیانگ و اندرسون8 اثرات زنجیره لیپید و شکل و اندازه لیپید را بر نفوذپذیری در دو لایه لیپیدی دی پالمیتوئیل فسفاتیدیل کولین (DPPC) کریستالی ژل مایع را با استفاده از روش ترکیبی، گسترش خط/ را بررسی کردند. در مقایسه ضرایب نفوذپذیری تجربی و مدل انتشار این نتیجه به دست آمد که شکل و اندازه و اثرات زنجیره لیپید یک مدل نفوذپذیری ترکیبی در سراسر غشای لیپیدی ایجاد می‌کند [21]. در یک کار پژوهشی نشان داده شد که موانع حمل و نقل در دولایه لیپیدی با ترکیب و ساختار فازی مختلف، متفاوت هستند [22]. لی و همکاران9 انتشار پنسیکلوویر حاوی لیپوزوم و انتقال آن به پوست را برای آزادسازی پانسیکلوویر بارگذاری شده بر روی لیپوزوم و انتقال آن بر روی پوست را بررسی کردند و با در نظر گرفتن این فرضیه که پس از تخریب لیپوزوم تمام دارو در بافت درم قرار می‌گیرد انباشته شد که فرضیه انتقال، تخریب و انتشار دارو بر روی تمام بافت درم مطابقت دارد [23]. در سال 1890 با شروع پدیده ذوب شدن یخ اوکلاسی شرایط مرزی و معادلات دیفرانسیل را بررسی و معرفی کرد. این بررسی نشان داد، راه‌حل‌های تحلیلی برای نوع جدیدی از شرایط مرزی به دست می‌آیند که نیاز به پایستگی انرژی دارند البته زمان نیز یک شرط و یک بعد در نظر گرفته می‌شود که می‌تواند یک بعد متناهی یا نامتناهی باشد و در نتیجه گام‌های اول برای مدل‌سازی و رهایش داروی فعال از حامل‌های میکرو ذرات و نانو ذرات با شرایط مرزی متفاوت حاصل شد. مدل‌سازی رهایش سیستمی که دارو در آن پخش یا حل شود و دارای مرز متحرک هستند با راه‌حل‌های تحلیلی بررسی شدند [24]. با استفاده از حالت پایدار هیگوچی معادله انتشار یک داروی پراکنده از یک ماتریکس همگن بررسی شد، نتایج نشان داد معادله به‌دست‌آمده فقط برای سیستم‌هایی که فرسایش ماتریکس در زمان کوتاهی به آزادسازی دارو منجر نمی‌شود، کاربرد دارد [25]. یک راه‌حل تحلیلی دقیق می‌تواند جایگزین فرضیه گرادیان خطی شود به‌نوعی که کارسلاو و یاگر10 و همکاران برای پدیده ذوب و انجماد یک راه‌حل تحلیلی دقیق ارائه کردند و همچنین در سال 1975 کویزومی و همکاران11 نیز برای این معادلات بررسی انجام دادند [26]. در حقیقت زمانی که لایه مرزی در انتشار دارویی بدون هم زدن است به‌عنوان مقاومت در برابر رهایش عمل می‌کند [27]. در یک کار تحقیقاتی فعالیت سطحی‌تر شوندگی بر رفتار انتشار مواد آبدوست بررسی شد [28]. حل معادله انتشار در یک ماتریس لیپیدی بررسی شد، در این مطالعه روشی برای محاسبه پروفایل دارویی تعریف شد [29]. دانشمندان یک مدل آزادسازی دو فازی را برای انحلال تاموکسیفن را به صورت برون تنی بررسی کردند. تجزیه تحلیل‌ها نشان دادند که آنالیز رگرسیون دوفازی تنها مدل کاربردی است [30]. دانشمندان معتقدند که مدل‌سازی ریاضی می‌تواند تأثیرات بسیار مثبتی در زمینه داروسازی داشته باشد، ازاین‌رو اهمیت مدل‌سازی ریاضی هرروز پررنگ‌تر شده و نیاز آن در صنعت به‌وضوح دیده می‌شود. در کنترل انتشار دارو فرآیندهای مختلف فیزیکی و شیمیایی تأثیرگذارند، مواردی همچون: حل شدن دارو، نفوذ آب، تخریب ماتریکس و ... بر این امر تأثیرگذارند[31]. یک مدل‌سازی ریاضی می‌تواند واکنش‌های شیمیایی و حمل و نقل فیزیکی را در حال رخ دادند هستند را توصیف کند [32]. یک مرور انتقادی برای مدل‌سازی‌های ریاضی ارائه شد و تجزیه تحلیل کمی و کیفی در این زمینه انجام شد، در این مطالعه نشان داده شد علیرغم اینکه مدل‌سازی برای انتشار و رهایش دارو با استفاده از معادله هیگوچی جزو فراوان‌ترین مدل‌ها هستند اما استفاده از آن کاهش‌یافته است و در سال‌های آینده معادلات ریاضی با مدل‌های مکانیکی چند جزئی بیشتر مورد استفاده قرار می‌گیرد [32]. در یک کار پژوهشی حضور تری گلیسیرید و تأثیر آن بر روی خواص دارو، رهایش دارو از لیپید و نقش ماتریکس بررسی شد، شواهد نشان داد انتشار با چربی دوستی تری گلیسیرید همبستگی دارد [33]. رهایش دارو با استفاده از مدل‌سازی ریاضی دیدگاهی در خصوص انتقال دارو و فرآیندها و مکانیسم‌های درگیر سیستم تحویل دارو و پارامترهای تأثیرگذار در اختیار ما قرار می‌دهد. مدل‌سازی ریاضی امکان پیش‌بینی پروفیل انتشار دارو را فراهم می‌آورد [34]. در یک کار پژوهشی از نانو ذرات جهت توسعه و گسترش سامانه‌های دارورسانی استفاده شد. در این کار شبیه‌سازی و مدل‌سازی ریاضی جهت بررسی پارامترهای مختلف مانند دوز دارو، انحلال نانو ذرات و واکنش‌های نامطلوب استفاده شد [35]. در سال 2022 از یک مدل ریاضی برای بیان سامانه دارورسانی با استفاده از پوشش‌های پلیمری بر روی ایمپلنت‌ها پیشنهاد شد، مدل پیشنهاد شده دارای معادلات دیفرانسیل جزئی و شرایط مرزی هستند [36]. چاکروارتی و دالال12 یک مدل ریاضی برای دارورسانی لیپوزومی پیشنهاد دادند، مدل ریاضی حاصل شده از معادلات دیفرانسیل جزئی جفت شده با در نظر گرفتن شرایط اولیه و شروط مرزی به صورت عددی حل شد [37]. درکار پژوهشی حقیرالسادات و همکارانش نشان داده شد توسعه یک مدل ریاضی  به رهایش کنترل‌شده دارو با فرمولاسیون‌های مختلف برای داروی دوکسوروبیسین با راندمان بالای کپسوله‌سازی تاثیر به سزایی دارد و رهایش کنترل شده راربهینه سازی میکند[38]. یک مدل ریاضی جهانی برای سینتیک آزادسازی دارو از لیپوزوم‏ها پیشنهاد شد تا شرایط بهتر برای رهایش کنترل شده از لیپوزوم‏ها را فراهم کند، در این کار با تجزیه و تحلیل رگرسیون چندگانه مدل نهایی تأیید شد و در نهایت بک مدل ریاضی برای آزادسازی تحت کنترل دارو از لیپوزوم پیشنهاد شد [39]. امروزه داروی تاکرولیموس یک داروی اساسی برای سرکوب سیستم ایمنی بدن بعد از پیوند اعضا و درمان اختلالات سیستمی ایمنی بدن می‌باشد [40-41].

در چندین کار تحقیقاتی تفاوت دوزهای داروی تاکرولیموس در فرمولاسیون بررسی شد. این دارو فسفاتازو کلسینورین را به صورت انتخابی مهار می‌کند و فاکتور نکرزو تومور و اینترفرون را کاهش می‌دهد [42]. مکانیسم انحلال داروی تاکرولیموس و آزادسازی داروی تاکرولیموس مراحل محدودکننده سرعت است و به دلیل تفاوت افراد در فارموکینتیک باید غلظت خون کنترل شود [43]. به دلیل عدم رعایت مصرف دوز استاندارد داروی تاکرولیموس در گذشته عمل پیوند با شکست مواجه می‌شد [44]. به‌طور گسترده از میکروسفرها برای کاربردهای دارورسانی با انتشار کنترل شده موردمطالعه قرار گرفتند و با تجویز تاکرولیموس یک بار در روز ماندگاری آن را در مدت زمان 6 ماه 81% افزایش دادند [45]. در فرمولاسیون ترکیباتی که انحلال پایینی دارند سیستم‌های جدید دارورسانی پیشرفت خوبی داشته و پتانسیل خوبی در فرمولاسیون این ترکیبات را نشان می‌دهد [46]. امروزه می‌توان با استفاده از روش تزریق، سمیت مرتبط با دوز دارو را کنترل کرد و همچنین با استفاده از سیستم‌های برون تنی و درون تنی13 می‌توان بررسی‌های دقیق‌تری انجام داد [47-50].

یک مدل ریاضی می‌تواند همبستگی بین in vivo- in vitro را برای محصولات دارویی به‌روشنی تفسیر کند [51]. روش رها کنندگی و پراکندگی یک روش بر اساس دیالیز جهت انتشار دارو در مقیاس نانو می‌باشد، این روش شرایط شبیه بدن انسان را شبیه‌سازی می‌کند [52]. در یک بررسی رهایش دارو و انتقال آن به پروتیین با روش رها کنندگی و پراکندگی مورد بررسی قرار گرفت و رفتار انتشار دارو ثبات فیزیکی اندازه‌گیری شد [53]. با توجه به افزایش روزافزون نانو حامل‌ها به تکنیک‌های بهبودیافته جهت تجزیه و تحلیل انتشار دارو موردنیاز است [54]. در یک مطالعه از روش رهایش دارو در شرایط آزمایشگاهی و روش رها کنندگی و پراکندگی استفاده شد [55]. از آنجا که حمل و نقل غشایی یک عامل محدودکننده در انتقال دارو با تکنیک دیالیز می‌باشد می‌توان از یک سیستم نظارت خودکار بر آزادسازی دارو استفاده کرد و برای تجزیه تحلیل داده از مدل ریاضی استفاده نمود [56]. برای اشکال دارویی که حلالیت پایینی دارند و در ابتدای کار مطالعاتی هستند و غیرخوراکی هستند و به دلیل ماهیت پیچیده و نبود دیدگاه روشنی از رهایش دارو، ساخت روش آزمایشگاهی که دقیقاً مشابه بدن انسان باشد و قادر به شبیه‌سازی رهایش دارو در داخل بدن باشد، مسئله‌ای بسیار چالش‌برانگیز است.

با توجه به همه تلاش‌های صورت گرفته می‌توان گفت تنها فناوری کمی برای مطالعه و بررسی انتشار آزمایشگاهی نانو درمان‌ها می‌باشند. ازاین‌رو نانو ذرات برای توسعه فرمولاسیون مورد بررسی قرار خواهند گرفت. استفاده از روش نانو ذرات باعث توسعه سریع‌تر در زمینه توسعه فرمولاسیون خواهد شد و تلفیق مدل‌سازی و شبیه‌سازی ریاضی با این روش آزمایشگاهی باعث کنترل کریفیت حامل‌های نانو سایز و همچنین پیش‌بینی عملکرد آنها خواهد شد.

بیماری‌های مزمن نیاز به دوزهای مکرر دارو دارند [57] گلوله‌های پوشش داده شده به‌طور گسترده در زمینه دارورسانی مورد استفاده قرار گرفته‌اند و دارای مزایایی هستند، اما رفتار آنها با استفاده از مدل‌سازی ریاضی بررسی شد و اثربخشی داروها بهبود یافت [58]. ​​امروزه مدل‌سازی تصویری، تجربی و ریاضی به صورت ترکیبی مورد استفاده قرار می‌گیرد و باعث درک جامع رهاسازی دارو می‌شود، در واقع می‌توان گفت که این روش مبنای استراتژی دارورسانی است [59].

 

2- مواد و روش‌ها

تاکرولیموس از شرکت سیگما آلدریچ خریداری شد.

 1،2- Dipalmitoyl-sn-glycero-phosphocholine (EPC)، Dipalmitoylphosphatidylcholine (dppc) و کیتوزان  27 (Centipoise)  از شرکت سیگما آلدریچ تهیه شد. متانول، Span 80، تولوئن، گلوتارآلدئید، اتانول، کلسترول و گلیسرول توسط شرکت مرک (آلمان) تهیه شد. نمک‌ها و سایر مواد شیمیایی دارای گرید تحلیلی بودند.  از این دستگاه برای تعیین اندازه و توزیع متوسط ​​ذرات نانولیپوزوم‏ها استفاده شد. برای تعیین اندازه دقیق نانولیپوزوم و هیدروژل کیتوزان، از میکروسکوپ الکترونی روبشی FESEM، (مدل MIRA III کشور سازنده: جمهوری چک) استفاده شد. (مدل Shimadzu کشور سازنده: ژاپن) استفاده شد.

 

2-1- ساخت نانو لیپوزوم

برای ساخت لیپوزوم‏ها از روش هیدراسیون فیلم نازک (سوندارارجان و همکاران14، 2009) استفاده شد[60].  در این روش مقادیر مشخص لیپید و کلسترول در حلالی با نسبت حجمی 1 به 2 از متانول به کلروفرم در یک فلاسک حل و در حمام آب با دمای 40 درجه سانتی‌گراد قرار داده شدند. حلال با استفاده از یک تبخیرکننده چرخشی که با شدت 150 دور بر دقیقه تحت خلأ کار می­کند و به حمام آب متصل است، در مدت یک ساعت به‌طور کامل تبخیر و یک لایه نازک لیپیدی چسبیده به دیواره­های فلاسک حاصل شد. سپس مقدار مناسب محلول آمـونیوم سولفات 250 میلی­مولار در دمای 60 درجه سانتی‌گراد به این فیلم خشک افزوده شد تا لیپوزوم‏های چند لایه تشکیل شوند. برای کاهش سایز لیپوزوم‏های چند لایه به لیپوزوم‏های تک لایه با قطر متوسط 20 ± 100 نانومتر از روش گرمایش استفاده می‌شـود: بـه مخلوط ترکیبات لیپـوزومی از پیش گرم شده (c 60، 5 دقیقه)، نیسین (200 میلی‌گرم در میلی‌لیتر) و گلیسرول (با غلظت نهایی 3%، حجمی) اضافه شد. این مخلوط هم زده شد (تقریباً 1000 دور در دقیقه) روی همزن میز گرم (کنترل ایمنی اساسی IKAMAG1 RET، IKA، مالزی) به مدت 45-60 دقیقه در جو نیتروژن گرم‌تر شد (c 60). این واکنش در یک ظرف شیشه‌ای خانگی که به‌طور خاص توسط مظفری طراحی شده است انجام شد.

داروها به دو دسته تقسیم می‌شوند: 1) داروهای آبدوست 2) داروهای آب‌گریز، بارگذاری داروهای آبدوست به شیوه فعال می‎باشد به این صورت که ابتدا حامل ساخته می‌شود و سپس به کمک بافر فسفات نمکی دارو درون‌هسته لیپوزوم بارگذاری می‌شود که در این حالت درصد بارگذاری دارو بسیار بالا خواهد بود، بارگذاری داروهای آب‌گریز که تاکرولیموس نیز یک دارو آب‌گریز است به شیوه غیرفعال می‌باشد به این صورت که زمان ساخت نانو لیپوزوم وقتی حلال اضافه می‌شود دارو نیز اضافه می‌گردد و دارو در بین لایه‌های فسفولیپید (نانولیپوزوم) قرار می‌گیرد و بارگذاری دارو صورت می‌پذیرد.

 

2-2- ساخت نانوذرات کیتوسان

محققان نانوذرات کیتوزان را به‌طور گسترده موردمطالعه قرار دادند و روش‌های مختلفی را با در نظر گرفتن عوامل مختلفی مانند اندازه، پایداری، ظرفیت بارگیری دارو و زمان ماند توسعه دادند.

رویکردهای اساسی مورد استفاده برای تشکیل نانوذرات کیتوزان حول امولسیون سازی، رسوب، اتصال عرضی یونی یا کووالانسی یا ترکیبی از آنها می‌چرخد. امولسیون سازی و اتصال عرضی اولین روشی بود که در مقالات برای تهیه نانوذرات کیتوزان با استفاده از گروه آمینه کیتوزان و گروه آلدهیدی یک عامل اتصال عرضی توصیف شده است [61]. امولسیونی متشکل از یک محلول کیتوزان آبی و یک فاز روغنی با استفاده از Span 80 به‌عنوان تثبیت‌کننده، تولوئن و گلوتارآلدئید به‌عنوان اتصال‌دهنده حاصل شد [62-63]. فازها به‌شدت مخلوط شدند و قطرات تشکیل شدند. داروی تاکرولیموس به شکل فعال بر روی این نانو ذرات بارگذاری شد [64].

کیتو­سان بر پایه روش مایسل معکوس، ویلسون و همکاران15 [65] سنتز شد. مقادیر 1 گرم کیتوزان (27 Centipoise) در 100 میلی‌لیتر از محلول حاوی و 2% حجمی Nacl و استیک اسید 3% (حجمی) حل شد و به مدت 2 ساعت به‌طور مداوم هم زده شد و ژل کیتوزان حاصل شد. سپس لیپوزوم بارگذاری شده با دارو را به‌طور جداگانه در 5 میلی‌لیتر ژل کیتوزان (نسبت دارو به کیتوزان 1: 5/1، 2:1، 1: 5/2 و 3:1) تحت همزن مغناطیسی حل شد. 6 گرم ژل کیتوسان طور قطره‌ای به 10 میلی‌لیتر روغن بذر کتان حاوی 2% حجمی span 80 تحت همزن مغناطیسی اضافه شد سپس 5 میلی‌لیتر استن به‌طور قطره‌ای (2 میلی‌لیتر در هر دقیقه) اضافه شد، سیستم درحالی‌که با فویل آلومینیومی پوشانده شده بود به مدت یک ساعت تحت همزن نگهداری شد سپس 5 میلی‌لیتر تولوئن اشباع شده با گلوتارآلدئید به سیستم به‌آرامی اضافه شد و به مدت 2 ساعت به‌طور مداوم به هم زده و سیستم تعلیق نانو ذرات حاصل شده در 5000 درو بر دقیقه سانتریفیوژ شد سپس با تولوئن شسته و خشک شد.

 

3- بحث و نتایج

3-1- آزمون DLS

نتایج آزمون پراکندگی نور دینامیکی برای تعیین توزیع ذرات موجود استفاده شد. نتایج آزمون برای لیپوزوم DPPC در شکل (1) نشان داده شده است. این روش تعیین اندازه ذرات در محدوده چند نانومتر تا میکرون به کار می‌رود. نتایج این آزمون برای لیپوزوم EPC در شکل (2) نشان داده شده است.

 

شکل (1): تصویر توزیع ذرات (آزمون DLS) برای کامپوزیت لیپوزوم DPPC - کیتوسان- تاکرولیموس.

 

شکل (2): تصویر توزیع ذرات (آزمون DLS) برای کامپوزیت لیپوزوم EPC- کیتوسان- تاکرولیموس.

 

لیپوزوم‏های تک لایه با قطر میانگین 100 نانومتر و شاخص پراکندگی کوچک با روش هیدرتاسیون فیلم نازک به دست آمد. پراکندگی اندازه ذرات اندک و داده‌های حاصل تکرارپذیر می‌باشند. مهم‌ترین مزیت استفاده از روش هیدرتاسیون فیلم نازک، تولید لیپوزوم‏های تک لایه با توزیع اندازه اندک است. نتایج این دو شکل نشان داد لیپوزوم‏های اشباع شده EPC بزرگ‌تر از لیپوزوم‏های اشباع نشده DPPC هستند.

 

3-2- ميکروسکوپ الکترونی روبشی نشر میدانی (FESEM)

با توجه به نتایج آزمون پراکندگی نور دینامیکی و با توجه به اینکه لیپوزوم‏های اشباع در رهایش به‌مراتب بهتر از لیپوزوم‏های غیراشباع عمل می‌کنند ازاین‌رو DPPC برای نتایج نهایی آزمون‌های میکروسکوپ الکترونی انتخاب شد. کامپوزیت لیپوزوم DPPC- کیتوسان- تاکرولیموس انتخاب شد و نتیجه آزمون برای میکروسکوپ الکترونی برای این نانو حامل در شکل (3) نشان داده شد.

(الف)

(ب)

شکل (3): تصاویر ميکروسکوپ الکترونی روبشی نشر میدانی (FESEM) برای کامپوزیت لیپوزوم DPPC - کیتوسان- تاکرولیموس.

 

همان‌طور که در شکل مشخص است سنتز با مورفولوژی کروی با قطر کمتر از 100 نانو می‌باشد که برای سیستم‌های انتقال دارو بسیار مطلوب می‌باشد.

 

 

 

3-3- نتیجه آزمون (FTIR) سنتز لیپوزوم‏ها و بارگذاری تاکرولیموس

شکل (4) طیف مادون‌قرمز (FTIR) دارای سه نمودار می‌باشد در نمودار (الف) طیف کیتوسان- دارو، در نمودار (ب) ترکیب لیپوزوم و کمپلکس دارو /کیتوسان DPPC/ Chitosan/ Drug آورده شده است و نمودار (ج) برای ترکیب لیپوزوم و کمپلکس دارو /کیتوسان EPC/ Chitosan / Drug گرفته شده تا ردیابی پیک‌های ناشی از اتصالات بررسی شود.

نمودار (الف) مربوط به نمونه تاکرولیموس-دارو می‌باشد، محدوده cm -1 3661 مربوط به گروه کششی آزاد (O-H) می‌باشد و پیوند هیدروژنی (O-H) در cm-1 3452 نشان داده شده. در این شکل محدوده cm-1 2985 و cm-1 2945 و cm-1 2933 و cm-1 2872 مشخص شده مربوط به ارتعاش کششی کربن هیبریدی sp2 و sp3 می‌باشد. در cm-1 2832 ارتعاش کششی گروه (O-CH3) و در cm-1 1751 گروه (C=O) مشخص شده. پیک‌های جذب مربوط به گروه کتونی (C=O) در cm-1 1747 و cm-1 1667 نشان داده شده.

نمودار (ب) که مربوط به کمپلکس لیپوزوم DPPC - کیتوسان- تاکرولیموس می‌باشد یک پیک بزرگ در محدوده cm-1 3500-3400 دیده می‌شود که مربوط به اتصال کیتوسان و همپوشانی ارتعاشات کششی قوی گروه (N-H) و ارتعاشات کششی گروه هیدروکسیل (O-H) می‌باشد. همچنین اتصال کیتوسان سبب ظهور پیک‌های مربوط به ارتعاشات کششی گروه (CH2-OH) در cm-1 1382 شده است و در واقع بیانگر سنتز لیپوزوم و همچنین بارگذاری کمپلکس دارو روی این حامل می‌باشد، می‌توان گفت در این طیف‌ها پیک‌های تاکرولیموس مشاهده می‌شود که بیانگر بارگذاری دارو بر روی لیپوزوم می‌باشد. بعد از بارگذاری دارو پیک‌ها ضعیف‌تر شده و اندکی به سمت طول موج‌های بلندتر شیفت پیدا کرده که به علت برهمکنش بین تاکرولیموس و لیپوزوم می‌باشد.

نمودار (ج) مربوط به کمپلکس لیپوزوم EPC- کیتوسان- تاکرولیموس می‌باشد، یک پیک بزرگ در محدوده cm-1 3500-3400 دیده می‌شود که مربوط به اتصال کیتوسان و همپوشانی ارتعاشات کششی قوی گروه (N-H) و ارتعاشات گروه (CH2-OH) در cm-1 1229 شده است.

 

 

شکل (4): طیف مادون‌قرمز (FTIR) برای الف) تاکرولیموس- دارو، ب) لیپوزوم DPPC - کیتوسان- تاکرولیموس و ج) لیپوزوم EPC- کیتوسان- تاکرولیموس .

 

3-4- مدل‌سازی ریاضی رهایش 

برای مدل‌سازی ریاضی رهایش داروی تاکرولیموس از لیپوزوم‏های ساخته شده بایستی معادلات بقای جرم، انرژی و اندازه حرکت نوشته شوند اما از آنجا که لیپوزوم‏ها درون کیسه دیالیز قرار دارند که در بافر غوطه‌ور بوده و کل مجموعه در انکوباتور شیکردار در دمای ثابت 37 درجه سانتی‌گراد به‌طور مداوم با شدت ثابت هم زده می‌شود، اختلاف دما در دو طرف دولایه وجود ندارد و می‌توان فرآیند را هم‌دما در نظر گرفته و از معادله بقای انرژی صرف‌نظر کرد و با توجه به هم زدن مداوم محیط رهایش سرعت یکنواخت و ثابت در نظر گرفته شده و نیازی به نوشتن معادله بقای اندازه حرکت نیز نمی‌باشد و تنها بایستی معادله بقای جرم بررسی گردد.

رهایش داروی تاکرولیموس از لیپوزوم‏ها می‌تواند به دلیل پدیده نفوذ همراه با تخریب ساختار لیپوزوم در محیط رهایش رخ دهد. جدول (1) تغییرات اندازه لیپوزوم‏های بارگذاری شده پس از رهایش در بافر فسفات نمکی را ارائه کرده است. همان‌طور که از داده‌های این جدول مشخص است قطر لیپوزوم‏ها در طول رهایش تغییر اندکی کرده است؛ بنابراین می‌توان تخریب لیپوزوم‏ها در محیط بافر در طول مدت زمان رهایش (حداکثر 18 روز) را نادیده گرفته و نفوذ را به‌عنوان تنها پدیده مؤثر در رهایش داروی تاکرولیموس از درون لیپوزوم در نظر گرفت. گرادیان غلظت دارو در دو طرف دولایه فسفولیپید (بین هسته و محیط خارجی) لیپوزوم نیروی محرکه نفوذ است. از سوی دیگر لیپوزوم‏های ساخته شده، تک لایه با قطر میانگین 100 نانومتر و شاخص پراکندگی بسیار کوچک بوده و می‌توان تمامی لیپوزوم­ها را یک اندازه در نظر گرفت؛ بنابراین به دلیل کوچکی لیپوزوم می‌توان غلظت را درون‌هسته، یکنواخت در نظر گرفت. از سوی دیگر محیط رهایش (محلول بافر فسفات نمکی) به‌طور مداوم با شدت ثابت 80 دور بر دقیقه هم زده می‌شود که منجر به یکنواختی غلظت در محیط رهایش می‌گردد. به عبارتی پروفایل غلظت در هسته و در محیط رهایش در نظر گرفته نشده و از مقاومت فیلمی درونی و بیرونی می‌توان صرف‌نظر کرد؛ بنابراین لیپوزوم یک سامانه لامپد در نظر گرفته شود و موازنه جرم برای تاکرولیموس در دو طرف آن نوشته می‌شود:

 

 

 

شکل (5): شمایی از رهایش داروی تاکرولیموس از لیپوزوم در محیط بافر فسفات نمکی.

 

ترم تجمع بیانگر تغییرات غلظت تاکرولیموس در هسته لیپوزوم با گذشت زمان است همچنین یک جریان یک طرفه خروج دارو از لیپوزوم به محیط رهایش به دلیل اختلاف غلظت تاکرولیموس در دو طرف دولایه وجود دارد لذا معادله 1 به شکل زیر نوشته می‌شود. 

 

(1):

 

در رابطه (4-3)  نشانگر تاکرولیموس و i نشانگر هسته لیپوزوم است. در این رابطه  تغییرات جرم تاکرولیموس درون‌هسته لیپوزوم با گذشت زمان برحسب میکروگرم بر روز (µg/day)، NT فلاکس انتقال جرم خروجی از لیپوزوم برحسب میکروگرم بر روز نانومترمربع µg/(nm)2×day و A سطح مؤثر انتقال جرم برحسب نانومتر مربع می‌باشد. سطح مؤثر انتقال جرم کسری از سطح خارجی لیپوزوم است. این کسر با  نشان داده شده که عددی بین صفر و یک می‌باشد. سطح مؤثر انتقال جرم از رابطه (3) به دست می‌آید.  در این رابطه شعاع لیپوزوم می‌باشد.

 

(2):
(3):

 

سمت راست رابطه (3) به صورت زیر نوشته می‌شود:

 

(4):

 

 

در رابطه (5)  حجم لیپوزوم برحسب نانومتر مکعب و  غلظت داروی تاکرولیموس درون‌هسته لیپوزوم در هر زمان است که برحسب میکروگرم بر نانومتر مکعب می‌باشد. از آنجا که قطر لیپوزوم‏ها پس از رهایش دارو تغییری نکرده است، می‌توان از تغییرات حجم با زمان صرف‌نظر کرده و حجم لیپوزوم را برابر حجم اولیه آن در نظر گرفت.

 

(5):

 

در این رابطه  ضریب انتقال جرم و  غلظت تاکرولیموس در محیط رهایش (بافر فسفات نمکی) می‌باشد. با جایگذاری روابط (7) و (8)  در رابطه  (3) معادله زیر حاصل می‌شود.

 

(6):
(7):
(8):

 

 

فاکتور   به تراوش پذیری غشا لیپوزوم و سطح مؤثر انتقال جرم بستگی دارد و تابعی از نوع سر قطبی، طول و درجه غیراشباعیت زنجیره‌های اسید چرب فسفولیپیدهای سازنده، دمای گذار لیپید، حجم آزاد بین زنجیره‌ها، غلظت افزودنی‌هایی همچون کلسترول در دولایه و نوع مولکول تراوش کننده می‌باشد. اکنون یک موازنه کلی برای جرم تاکرولیموس در هر لحظه نوشته می‌شود.

 

(9):
(10):
(11):

 

در این رابطه m و C به ترتیب جرم و غلظت تاکرولیموس درون‌هسته لیپوزوم در لحظه آغازین رهایش می‌باشند.  نیز حجم لیپوزوم در لحظه آغازین رهایش است که با توجه به تغییرات ناچیز قطر لیپوزوم در طول رهایش ثابت در نظر گرفته شده و از رابطه (4-6) محاسبه می‌شود.  حجم محیط رهایش (بافرفسفات نمکی) می‌باشد. حجم بافر در طول رهایش ثابت و برابر 40 میلی‌لیتر نگه داشته شده است.

 

(12):
(13):

 

با جایگذاری معادله (4-14) در رابطه (4-10) یک معادله خطی درجه اول (4-15) حاصل می‌شود که به‌راحتی با روش‌های تحلیلی قابل‌حل است.

 

(14):

 

در رابطه (17) از حجم لیپوزوم در مقایسه با حجم محیط رهایش صرف‌نظر شده است. برای حل این معادله درجه اول نیاز به یک شرط اولیه وجود دارد که از رابطه (18) استفاده می‌شود.

 

(15):
(16):
(17):

 

در نهایت پروفایل غلظت تاکرولیموس درون‌هسته لیپوزوم در طول مدت رهایش از رابطه زیر به دست می‌آید.

 

(18):
(19):

 

میزان داروی رهایش یافته در طی زمان رهایش برای فرمول‌های مختلف لیپوزوم به روش تجربی اندازه‌گیری شده است بنابراین پس از یافتن تغییرات غلظت تاکرولیموس در هسته با زمان (رابطه 20) می‌توان از طریق رابطه (21) میزان داروی باقیمانده در لیپوزوم نسبت به زمان را یافته و با داده‌های آزمایشگاهی تطبیق داد.

 

(20):

 

این رابطه به صورت زیر خطی می‌گردد:

 

(21):

 

بنابراین از ترسیم ln mi برحسب زمان خط راستی با شیب  و عرض از مبدأ c به دست خواهد آمد. با یافتن شیب‌خط می‌توان  را محاسبه کرد. مدل به‌دست‌آمده با نتایج تجربی سایر پژوهشگران نیز همخوانی دارد [52]. این پژوهشگران یک سینتیک درجه اول برای رهایش دارو از لیپوزوم را پیشنهاد کرده‌اند که به نوع دارو بستگی ندارد. شکل‌های (6) و (7) داده‌های تجربی را برای رهایش داروی تاکرولیموس در بافر فسفات نمکی با 4/7  در لیپوزوم‏های ساخته شده ارائه می‌دهند. مقادیر   و  برای لیپوزوم‏های با ساختار مختلف محاسبه و نتایج در جدول (1) ارائه شده است.

 

(22):
(23):

(الف)

(ب)

شکل (6): منحنی تغییرات لگاریتمی جرم تاکرولیموس درون‌هسته با زمان: خطوط پیش‌بینی مدل، دایره‌ها نقاط تجربی الف) CS/EPC80/TAC و ب) CS/EPC100/TAC.

 

 

(الف)

(ب)

شکل (7): منحنی تغییرات لگاریتمی جرم تاکرولیموس درون‌هسته با زمان: خطوط پیش‌بینی مدل، دایره‌ها نقاط تجربی الف) CS/DPPC60/TAC و ب) CS/DPPC100/TAC.

 

جدول (1): ثوابت  و β به‌دست‌آمده از داده‌های آزمایشگاهی برای ساختارهای مختلف لیپوزوم.

نوع لیپوزوم	β	R(nm)
CS/DPPC60/TAC	0692/0	6/0±109	542/7
CS/DPPC100/TAC	1475/0	5/0±99	60/14
CS/EPC80/TAC	2813/0	4/1±95	72/26
CS/EPC100/TAC	1406/0	03/1±106	90/14

 

 فاکتوری است که بیانگر میزان تراوش پذیری غشا نسبت به مولکول تراوش کننده می‌باشد. تراوش پذیری به تحرک و حلالیت  مولکول تراوش کننده بستگی دارد. تحرک مولکول به‌اندازه مولکول، ضریب نفوذ آن در غشا و حجم آزاد بین زنجیره‌ها بستگی دارد؛ که خود تابعی از نوع لیپید سازنده، درجه اشباعیت و دمای گذار فازی آن، غلظت کلسترول در دولایه و دمای محیط رهایش آن است. حلالیت مولکول نیز به نوع ماده، ساختار و ضریب توزیع آن بستگی دارد.  

 همان‌طور که از داده‌های جدول مشخص است بالاترین مقادیر  مربوط به لیپوزوم­های ساخته شده از لیپید غیراشباع EPC است که می‌تواند به ساختار نامتقارن، ناهمگن و نشت کننده لیپید و حجم آزاد بالای بین زنجیره‌های اسیلی مربوط گردد. سرعت پدیده نفوذ لیپوزوم‏های EPC بالا است و این لیپوزوم‏ها بالاترین سرعت رهایش را نیز دارند. کمترین مقادیر  نیز مربوط به لیپید اشباع DPPC60 که دمای گذار بالایی دارد می‌باشد که کمترین سرعت نفوذ و رهایش را دارد. مقادیر  به‌دست‌آمده برای EPC100، EPC80 و نشان می‌دهد افزایش غلظت کلسترول در دولایه منجر به کاهش مقادیر  می‌گردد. افزودن کلسترول به دولایه سبب کاهش در حجم آزاد بین زنجیره‌ها گردید؛ به‌عبارت‌دیگر یک ساختار منظم‌تر شکل گرفته، لیپوزوم‏ها محکم‌تر می‌شوند و تراوش پذیری آنها کاهش می‌یابد که منجر به کاهش سرعت نفوذ می‌شود و رهایش دارو را نیز به تأخیر می‌اندازد. 

 

4- نتیجه‌گیری

در این تحقیق با بارگذاری داروی تاکرولیموس بر روی پلیمر کیتوسان تلاش شد تا زیست سازگاری حامل افزایش یابد. سپس با افزودن نانو لیپوزوم­ها می‌توان امکان تنظیم سرعت رهایش دلخواه را فراهم آورد. همچنین با به‌کارگیری پلیمر کیتوسان افزایش بازدهی بارگذاری داروی تاکرولیموس در سامانه طراحی شده، در مقایسه با نتایج تحقیقات گزارش شده در سامانه­های مشابه مشاهده شد.

چالش اصلی در کاربرد لیپوزوم‏ها به‌عنوان سامانه دارو رسان افزایش پایداری فیزیکی و شیمیایی آنها و فراهم آوردن امکان رهایش کنترل شده دارو با یک سرعت دلخواه می‌باشد. در این تحقیق با دستکاری نوع لیپید تلاش شد تا این چالش­ها برطرف گردد. در مرحله ساخت، 2 لیپید مختلف مورد استفاده قرار گرفت. بازدهی داروی ذخیره شده در هسته و سرعت رهایش دارو به نوع لیپید و غلظت کلسترول بستگی دارد. لیپوزوم‏های ساخته شده از لیپید اشباع شده (EPC) بزرگ‌تر از لیپوزوم‏های ساخته شده از لیپید­های اشباع نشده DPPC بود. افزایش غلظت کلسترول در ساختار لیپوزوم منجر به افزایش در اندازه لیپوزوم‏ها گردید. استحکام و میزان فشردگی حاصل از کلسترول به نوع لیپید و غلظت آن بستگی دارد. 

یک مدل‌سازی ریاضی برای بررسی تغییرات غلظت تاکرولیموس درون‌هسته در طول رهایش انجام شد داده‌های تجربی تطابق خوبی با مدل نشان دادند. مدل‌سازی ریاضی رهایش داروی تاکرولیموس از لیپوزوم‏های ساخته شده انجام شد و نتایج حاصل از بخش مدل‌سازی نشان داد که کمینه مقدار رهایش دارو مربوط به DPPC60 با میزان 542/7 می‌باشد.

 

5- منابع

[1] F. de Meyer & S. Berend, "Effect of cholesterol on the structure of a phospholipid bilayer", Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 106, no. 10, pp. 3654-3658, 2009.‏

 

[2] T. Sengoku, S. Sakuma, S. Satoh, S. Kishi, T. Ogawa, Y. Ohkubo & et al, "Effect of FK506 eye drops on late and delayed‐type responses in ocular allergy models", Clinical & Experimental Allergy, vol. 33, no. 11, pp. 1555-1560, 2003.‏

 

[3] C. Decker, A. Fahr, J. Kuntsche & S. May, "Selective partitioning of cholesterol and a model drug into liposomes of varying size", Chemistry and Physics of Lipids, vol. 165, no. 5, pp. 520-529, 2012.

 

[4] M. J. W. Johnston & et al, "Influence of drug-to-lipid ratio on drug release properties and liposome integrity in liposomal doxorubicin formulations," Journal of liposome research, vol. 18, no. 2, pp. 145-157, 2008.‏

 

[5] R. Jayachandra Babu, Ch. Li & N. Kanikkannan, "Fatty alcohols, fatty acids, and fatty acid esters as penetration enhancers", Percutaneous Penetration Enhancers Chemical Methods in Penetration Enhancement: Modification of the Stratum Corneum, pp. 133-150, 2015.‏

 

[6] M. R. Mozafari, "Nanoliposomes: preparation and analysis", Liposomes: Methods and protocols, Pharmaceutical Nanocarriers, vol. 1, pp.   29-50, 2010.‏

 

[7] M. R. Mozafari, C. J. Reed & C. Rostron. "5-Fluorouracil encapsulated in colloidal lipid particles: entrapment, release and cytotoxicity evaluation in an airway cell line", Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery, vol. 17, no. 1, pp. 100-100, 2004.‏

 

[8] B. Rasti, S. Jinap & M. R. Mozafari, "Optimization on preparation condition of polyunsaturated fatty acids nanoliposome prepared by Mozafari method", Journal of Liposome Research, vol. 24, no. 2, pp. 99-105, 2014.‏

 

[9] M. Makkarian & E. Ameri, "The Effect of Silicon Carbide Ceramic Nanoparticles on the Tribological Properties of SN500HVI Paraffinic Base Oil", New Process in Material Engineering, vol. 16, no. 1, pp. 27-41, 2022.

 

[10] Danial Jafari Farsaani, Elham Ameri, Bubble Absorption Enhancement in Water-Based Nanofluids Using Nickel Oxide Nanoparticles in the Presence of Surfactant, New Process in Material Engineering, 2023, 17(1), 13-27.

 

[11] C. Mircioiu, V. Voicu, V. Anuta, A. Tudose, Ch. Celia, D. Paolino, M. Fresta,, R. Sandulovici & I. Mircioiu, "Mathematical modeling of release kinetics from supramolecular drug delivery systems", Pharmaceutics, vol. 11, p. 140, 2019.

 

[12] J. Crank, "The mathematics of diffusion", Oxford University Press: Oxford, 1975.

 

[13] K. D. Fugit, "Quantification of factors governing drug release kinetics from nanoparticles: a combined experimental and mechanistic modeling approach", 2014.

 

[14] H. Tsuchiya & M.  Mizogami, "Interaction of local anesthetics with biomembranes consisting of phospholipids and cholesterol: mechanistic and clinical implications for anesthetic and cardiotoxic effects", Anesthesiology Research and Practice, 2013.

 

[15] A. Butu & et al. "Liposomal nanodelivery system for proteasome inhibitor anticancer drug bortezomib", Farmacia, vol. 63, no. 2, pp. 224-229, 2015.

 

[16] G. Enden & S. Avi, "A mathematical model of drug release from liposomes by low frequency ultrasound", Annals of biomedical engineering, vol. 37, pp. 2640-2645, 2009.

 

[17] J. M. Diamond & K. Yehuda, "Interpretation of nonelectrolyte partition coefficients between dimyristoyl lecithin and water", The Journal of Membrane Biology, vol. 17, pp. 121-154, 1974.

 

[18] P. T. Mayer & B. D. Anderson, "Transport across 1, 9-decadiene precisely mimics the chemical selectivity of the barrier domain in egg lecithin bilayers", Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 91, no. 3, pp. 640-646, 2002.

 

[19] T. X. Xiang & B. D. Anderson, "Permeability of acetic acid across gel and liquid-crystalline lipid bilayers conforms to free-surface-area theory", Biophysical Journal, vol. 72, no. 1, pp. 223-237, 1997.

 

[20] T. X. Xiang & B. D. Anderson, "Influence of chain ordering on the selectivity of dipalmitoylphosphatidylcholine bilayer membranes for permeant size and shape", Biophysical Journal, vol. 75, no. 6, pp. 2658-2671, 1998.

 

[21] T. X. Xiang & B. D. Anderson, "The barrier domain for solute permeation varies with lipid bilayer phase structure", The Journal of Membrane Biology, vol. 165, pp. 77-90, 1998.

 

[22] C. Mircioiu & et al, "Mathematical modeling of release kinetics from supramolecular drug delivery systems", Pharmaceutics, vol. 11, no. 3, p. 140, 2019.

 

[23] P. I. Lee, "Modeling of drug release from matrix systems involving moving boundaries: Approximate analytical solutions", International Journal of Pharmaceutics, vol. 418, no. 1, pp. 18-27, 2011.

 

[24] T. Higuchi, "Rate of release of medicaments from ointment bases containing drugs in suspension", Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 50, no. 10, pp. 874-875, 1961.

 

[25] H. S. Carlsaw & J. C. Jaeger, "Conduction of heat in solids", Clarendon, Oxford, 1959.

 

[26] T. Koizumi & et al, "Rate of release of medicaments from ointment bases containing drugs in suspension", Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 23, no.12, pp. 3288-3292, 1975.

 

[27] T. J. Roseman & W. I. Higuchi, "Release of medroxyprogesterone acetate from a silicone polymer", Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 59, no. 3, pp. 353-357, 1970.

 

[28] S. Koennings & et al, "Confocal microscopy for the elucidation of mass transport mechanisms involved in protein release from lipid-based matrices", Pharmaceutical Research, vol. 24, pp. 1325-1335, 2007.

 

[29] J. M. Rosca & I. W. Vergnaud, "Assessing Bioavailability of Drug Delivery Systems Mathematical", 2005.

[30] I. Mircioiu & et al, "Dissolution of tamoxifen in biorelevant media. A two phase release model", Farmacia, vol. 60, no. 3, 315-24, 2012.

 

[31] J. Siepmann, F. Siepmann & A. T. Florence, "Local controlled drug delivery to the brain: mathematical modeling of the underlying mass transport mechanism", International Journal of Pharmaceutics, vol. 314, no. 2, pp. 101-119. 2006.

 

[32] D. Caccavo, "An overview on the mathematical modeling of hydrogels’ behavior for drug delivery systems", International Journal of Pharmaceutics, vol. 560, no. 175-190, 2019.

 

[33] S. Koennings & et al, "Influence of wettability and surface activity on release behavior of hydrophilic substances from lipid matrices", Journal of Controlled Release, vol. 119, no. 2, pp. 173-181, 2007.

 

[34] A. D. Yohanes, L. Y. Lee & Ch. H. Wang, "Mathematical modeling and simulation of drug release from microspheres: Implications to drug delivery systems", Advanced Drug Delivery Reviews, vol. 58, no. 12-13, pp. 1274-1325, 2006.

 

[35] N. Sahai, G. Manashjit & A. Nabeel, "Mathematical modeling and simulations for developing nanoparticle-based cancer drug delivery systems: a review", Current Pathobiology Reports, vol. 9, pp. 1-8, 2021.

 

[36] R. Hernandez-Montelongo & et al, "Mathematical modeling of recursive drug delivery with diffusion, equilibrium, and convection coupling", Mathematics, vol. 10, no. 13, p. 2171, 2022.

 

[37] K. Chakravarty & D. C. Dalal. "Mathematical modelling of liposomal drug release to tumour", Mathematical Biosciences, vol. 306, pp. 82-96, 2018.

 

[38] F. Haghiralsadat & et al, "A comprehensive mathematical model of drug release kinetics from nano-liposomes, derived from optimization studies of cationic PEGylated liposomal doxorubicin formulations for drug-gene delivery", Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology, vol. 46, no. 1, pp. 169-177, 2018.

 

[39] C. B. Zhao & et al, "Clinical efficacy and immunological impact of tacrolimus in Chinese patients with generalized myasthenia gravis", International Immunopharmacology, vol. 11, no. 4, pp. 519-524, 2011.

 

[40] S. L. Schreiber & G. R. Crabtree, "The mechanism of action of cyclosporin A and FK506", Immunology Today, vol. 13, no. 4, pp. 136-142, 1992.

 

[41] P. Marquet & et al, "Comparative clinical trial of the variability factors of the exposure indices used for the drug monitoring of two tacrolimus formulations in kidney transplant recipients", Pharmacological Research, vol. 129, pp. 84-94, 2018.

 

[42] R. Kojima & et al, "Release mechanisms of tacrolimus-loaded PLGA and PLA microspheres and immunosuppressive effects of the microspheres in a rat heart transplantation model", International Journal of Pharmaceutics, vol. 492, no. 1-2, pp. 20-27, 2015.

 

[43] K. Park & et al, "Injectable, long-acting PLGA formulations: Analyzing PLGA and understanding microparticle formation", Journal of Controlled Release, vol. 304, pp. 125-134, 2019.

 

[44] A. N. Versypt, A. N. Ford, D. W. Pack & R. D. Braatz, "Mathematical modeling of drug delivery from autocatalytically degradable PLGA microspheres—A review", Journal of controlled release, vol. 165, no. 1, pp. 29-37, 2013.

 

[45] L. Nothnagel & M. G. Wacker, "How to measure release from nanosized carriers?", European Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 120, pp. 199-211, 2018.

 

[46] G. F. Gao & et al, "A sensitive in vitro performance assay reveals the in vivo drug release mechanisms of long-acting medroxyprogesterone acetate micro particles", International Journal of Pharmaceutics, vol. 586, p. 119540, 2020.

 

[47] J. V. Andhariya & et al, "In vitro-in vivo correlation of parenteral PLGA microspheres: Effect of variable burst release", Journal of Controlled Release, vol. 314, pp. 25-37. 2019.

 

[48] J. V. Andhariya & et al, "Development of Level a in vitro-in vivo correlations for peptide loaded PLGA microspheres", Journal of Controlled Release, vol. 308 pp. 1-13, 2019.

 

[49] L. Jablonka & et al, "Advanced in silico modeling explains pharmacokinetics and biodistribution of temoporfin nanocrystals in humans", Journal of Controlled Release, vol. 308, pp. 57-70. 2019.

 

[50] Sh. Jie & D. J. Burgess, "In vitro–in vivo correlation for complex non-oral drug products: where do we stand?", Journal of Controlled Release, vol. 219, pp. 644-651, 2015.

 

[51] Ch. Janas & et al, "The dispersion releaser technology is an effective method for testing drug release from nanosized drug carriers", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, vol. 115, pp. 73-83. 2017.

 

[52] L. Jablonka & et al, "Predicting human pharmacokinetics of liposomal temoporfin using a hybrid in silico model", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, vol. 149, pp. 121-134, 2020.

 

[53] F. Jung & et al, "A comparison of two biorelevant in vitro drug release methods for nanotherapeutics based on advanced physiologically-based pharmacokinetic modelling",  European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, vol. 127, pp. 462-470, 2018.

 

[54] Ch. M. Wallenwein & et al, "A dialysis-based in vitro drug release assay to study dynamics of the drug-protein transfer of temoporfin liposomes", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, vol. 1, no. 43, pp. 44-50. 2019.

 

[55] L. Xie & et al, "Assessing the drug release from nanoparticles: Overcoming the shortcomings of dialysis by using novel optical techniques and a mathematical model", International Journal of Pharmaceutics, vol. 488, no. 1-2, pp. 108-119, 2015.

 

[56] I. Salahshoori & et al, "Simulation-based approaches for drug delivery systems: Navigating advancements, opportunities, and challenges", Journal of Molecular Liquids, p. 123888, 2023.

 

[57] E. A. Chacin Ruiz & et al, "Mathematical Modeling of Drug Delivery from Bi-Layered Core-Shell Polymeric Microspheres", 2024.

 

‏[58] D. Caccavo & et al, "Mathematical modelling of the drug release from an ensemble of coated pellets", British Journal of Pharmacology, vol. 174, no. 12, pp. 1797-1809. 2017.

 

‏‏[59] S. Senarat & et al, "Numerical Mechanistic Modelling of Drug Release from Solvent-Removal Zein-Based In Situ Gel", Pharmaceutics, vol. 15, no. 10, p. 2401, 2023.

 

‏‏[60] Soundararajan, A., Bao, A., Phillips, W.T., Perez, R., Goins, B.A. (2009). 186[Re] Liposomal doxorubicin (Doxil): in vitro stability, pharmacokinetics, imaging and biodistribution in a head and neck squamous cell carcinoma xenograft model. Nucl. Med. Biol. 36, 515–524.

[61] J. R. Costa & et al, "Potential chitosan-coated alginate nanoparticles for ocular delivery of daptomycin", European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, vol. 34, pp. 1255-1262, 2015.‏

 

[62] Y. S. Chhonker & et al, "Amphotericin-B entrapped lecithin/chitosan nanoparticles for prolonged ocular application", International Journal of Biological Macromolecules, vol. 72, pp. 1451-1458, 2015.

 

[63] P. Hasansheikhi, E. Amery & Z. Alimohammadi, Chitosan hydrogel containing tacrolimus-loaded nanoliposome for ocular drug delivery: physicochemical and stability evaluation", Nanomedicine Journal, vol. 12, no. 2, pp. 299-312, 2024.

 

[64] S. Kanokpanont, "Interaction between PEAA and DOPC liposomes: a possible model for pH-triggered drug delivery", Drexel University, 1996.‏

 

[65] Wilson, Barnabas, et al. "Chitosan nanoparticles as a new delivery system for the anti-Alzheimer drug tacrine." Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine 6.1 (2010): 144-152.‏

6- پی­نوشت

 

[1] Thin Layer

[2] Sonication Technique

[3] Extrusion Metohd

[4] Microfluidization

[5] Heating Method

[6] Mozafari Method

[7] In Vitro

[8] Xiang & Anderson

[9] Lee

[10] Carlsaw & Jaeger

[11] Koizumi et al

[12] Chakravarty & Dalal

[13] In Vivo

[14] Soundararajan et al

[15] Wilson et al

 

 

برای ارجاع به این مقاله از عبارت ذیل استفاده نمایید:

Please cite this article using:

Parisa Hassansheikhi, Elham Ameri, Zahra Alimohammadi, Mathematical Modeling for Sustained and Controlled Release of Tacrolimus Ophthalmic Drug Loaded on Chitosan and Nanoliposome, New Process in Material Engineering, 2025, 19(1), 45-60.

 

 

 

---

Related articles