سنتز، مطالعه جورشوندگی مولکولی و بررسی ویژگی دارونمایی مشتق های جدید تیازولوتری‌آزولوپیریمیدین حاوی گروه بنزیلوکسی‌فنیل به عنوان بازدارندگان آنزیم‌های کولین‌استراز
محورهای موضوعی : شیمی کاربردیمحمد عظیمی 1 , زهرا نجفی 2 , آیدا ایرجی 3 , احمدرضا سلگی 4 , سهیلا اسمعیلی 5
1 - دانشجوی کارشناسی ارشد شیمی دارویی، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی همدان، همدان، ایران.
2 - دانشیار شیمی دارویی، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی همدان، همدان، ایران.
3 - استادیار شیمی دارویی، مرکز تحقیقات سلول‌های بنیادی، دانشگاه علوم پزشکی شیراز، شیراز، ایران.
4 - دانشجوی دکتری حرفه‌ایی داروسازی، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی همدان، همدان، ایران.
5 - دانشجوی دکتری شیمی آلی، دانشکده شیمی و علوم نفت، دانشگاه بوعلی سینا، همدان، ایران.
کلید واژه: سنتز, تیازولوتری‌آزول‌پیریمیدین, بازدارنده‌های کولین‌استراز, آلزایمر, مطالعه¬های جورشوندگی مولکولی, دارونمایی.,
چکیده مقاله :
آنزیم‌های استیل‌کولین‌استراز (AChE) و بوتیریل‌کولین‌استراز (BChE) به‌عنوان اهداف دارویی مؤثر در مدیریت علائم بیماری آلزایمر به‌عنوان یکی از شایع‌ترین اختلالهای عصبی در سالمندان هستند. بازدارندگان آن‌ها موجب افزایش سطح استیل‌کولین در همایه‌های مغزی و درمان علامتی بیماری می‌شوند. بنابراین، در این پژوهش، مجموعه‌ای از مشتقهای جدید تیازولوتری‌آزولوپیریمیدین دارای گروه بنزیلوکسی فنیل در یک واکنش سه‌جزئی با بازده خوب سنتز شدند و فعالیت مهار آن‌ها بر روی آنزیم‌های استیل‌کولین‌استراز و بوتیریل‌کولین‌استراز (BChE) بهروش المن ارزیابی شد. نتیجهها نشان داد ترکیب حاوی 4-متیل بیشترین فعالیت بازدارندگی علیه AChE (74/1 ± 15/22 میکرومولار) و ترکیب دارای 4-فلوئور بهترین اثر بازدارندگی را در برابر BChE (5/1 ± 70/11 میکرومولار) داشتند. بررسی روابط ساختار–فعالیت (SAR) نشان داد که ماهیت، اندازه و جایگزینی در موقعیت R در حلقه بنزیلی نقش تعیین‌کننده‌ای در انتخاب‌پذیری و قدرت بازدارندگی دارد. مطالعههای جورشوندگی مولکولی، الگوی پیوند بهتقریب مشابهی را در هر دو آنزیم نشان داد. همچنین، نشان داد که پیوند هیدروژنی و برهم‌کنش‌های p-p مهم‌ترین تعاملهای مدل دارویی در جایگاه فعال هر دو آنزیم هستند. در ادامه، ارزیابی ویژگی‌های داروجنبش‌شناختی و بررسی قانون لیپینسکی، دارونمایی مناسب ترکیبها را تأیید کرد. این نتیجهها حاکی از قابلیت بالای مشتقهای سنتزشده برای توسعه بازدارنده‌های کولین‌استراز برای درمان بیماری آلزایمر است.
The acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BChE) are effective targets in managing the symptoms of Alzheimer's disease (AD), one of the most common neurological disorders in the elderly. Their inhibitors increase the acetylcholine levels in brain synapses and provide symptomatic treatment for the disease. Therefore, in this study, a series of new thiazolotriazolopyrimidine derivatives containing benzyloxy phenyl groups were synthesized in a three-component reaction with good yields, and their inhibitory activities were evaluated using the Ellman method against AChE and BChE enzymes. The results showed that compound containing 4-Me exhibited the highest inhibitory activity against AChE (22.15 ± 1.74 μM), while compound containing 4-F had the best inhibitory effect against BChE (11.70 ± 1.5 μM). Structure-activity relationships (SAR) analysis revealed that the nature, size, and position of the R substituent on the benzyl ring play a decisive role in the inhibitory activities. Molecular docking studies revealed a nearly identical binding pattern in both enzymes. They also demonstrated that hydrogen bonding and p-p interactions were the most important pharmacophoric interactions in the active sites of both enzymes. Additionally, the evaluation of pharmacokinetic properties according to Lipinski’s rule confirmed the favorable drug-likeness of the compounds. These results indicate the high potential of the synthesized derivatives for the development of cholinesterase inhibitors for the treatment of AD.
[1] Alzheimer's Association Report. 2022 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2022;18(4):700-89. doi: org/10.1002/alz.12638
[2] Perron J, Scramstad C, Ko JH. Brain metabolic imaging-based model identifies cognitive stability in prodromal Alzheimer's disease. Sci Rep. 2025;15(1):17187. doi: org/10.1038/s41598-025-02039-2
[3] Greig NH, Lahiri DK, Sambamurti K. Butyrylcholinesterase: An important new target in Alzheimer's disease therapy. Int Psychogeriatr. 2002;14:77-91. doi: org/10.1017/S1041610203008676
[4] Pourshojaei Y, Abiri A, Eskandari K, Haghighijoo Z, Edraki N, Asadipour A. Phenoxyethyl piperidine/morpholine derivatives as PAS and CAS inhibitors of cholinesterases: Insights for future drug design. Sci Rep. 2019;9(1):19855. doi: org/10.1038/s41598-019-56463-2
[5] Sharma K. Cholinesterase inhibitors as Alzheimer's therapeutics: A review. Mol Med Rep. 2019;20(2):1479-87. doi: org/10.3892/mmr.2019.10374
[6] Moreta MP, Burgos-Alonso N, Torrecilla M, Marco-Contelles J, Bruzos-Cidón C. Efficacy of acetylcholinesterase inhibitors on cognitive function in Alzheimer's disease: Review of reviews. Biomedicines. 2021;9(11):1650. doi: org/10.3390/biomedicines9111689
[7] Vecchio I, Sorrentino L, Paoletti A, Marra R, Arbitrio M. The state of the art on acetylcholinesterase inhibitors in the treatment of Alzheimer’s disease. J. Cent. Nerv. Syst. Dis. 2021;13:11795735211029113. doi: org/10.1177/11795735211029113
[8] Marucci G, Buccioni M, Dal Ben D, Lambertucci C, Volpini R, Amenta F. Efficacy of acetylcholinesterase inhibitors in Alzheimer's disease. Neuropharmacol. 2021;190:108352. doi: org/10.1016/j.neuropharm.2020.108352
[9] Sobha A, Ganapathy A, Mohan S, Madhusoodanan N, Babysulochana AD, Alaganandan K, et al. Novel small molecule-based acetylcholinesterase (AChE) inhibitors: From biological perspective to recent developments. Eur. J. Med. Chem. Rep. 2024;139:100237. doi: org/10.1016/j.ejmcr.2024.100237
[10] Chen Y, Fang L, Peng S, Liao H, Lehmann J, Zhang Y, et al. Discovery of a novel acetylcholinesterase inhibitor by structure-based virtual screening techniques. Bioorg Med Chem. 2012;22(9):3181-7. doi: org/10.1016/j.bmcl.2012.03.046
[11] Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M, Holstege H, Chételat G, Teunissen CE, et al. Alzheimer's disease. Lancet. 2021;397(10284):1577-90. doi: org/10.1016/S0140-6736(20)32205-4
[12] Mintun MA, Lo AC, Duggan Evans C, Wessels AM, Ardayfio PA, Andersen SW, et al. Donanemab in early Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2021;384(18):1691-704. doi: org/10.1056/NEJMoa2100708
[13] Kumar S, Narasimhan B. Therapeutic potential of heterocyclic pyrimidine scaffolds. Chem. Cent. J. 2018;12:1-29. doi: org/10.1186/s13065-018-0406-5
[14] Abdel-Megid M, El-Mahdy KM, Elkazak AM, Zarif SE, Salem ME. Synthetic approaches and biological evaluation of nitrogen bridgehead thiazolo[3,2-a]pyrimidines. Results Chem. 2024;6:101807. doi: org/10.1016/j.rechem.2024.101807
[15] Mahgoub MY, Elmaghraby AM, Harb AE, Ferreira da Silva JL, Justino GC, Marques MM. Synthesis, crystal structure, and biological evaluation of fused thiazolo[3,2-a]pyrimidines as new acetylcholinesterase inhibitors. Molecules. 2019;24(12):2306. doi: org/ 10.3390/molecules24122306
[16] Jameel E, Meena P, Maqbool M, Kumar J, Ahmed W, Mumtazuddin S, et al. Rational design, synthesis and biological screening of triazine-triazolopyrimidine hybrids as multitarget anti-Alzheimer agents. Eur J Med Chem. 2017;136:36-51. doi: org/10.1016/j.ejmech.2017.04.064
[17] Attarroshan M, Firuzi O, Iraji A, Sharifi S, Tavakkoli M, Vesal M, et al. Imino-2H-chromene based derivatives as potential anti-Alzheimer's agents: design, synthesis, biological evaluation and in silico study. Chem. Biodiversity. 2022;19(1):e202100599. doi: org/10.1002/cbdv.202100599
[18] Najafi Z, Mahdavi M, Saeedi M, Karimpour-Razkenari E, Asatouri R, Vafadarnejad F, et al. Novel tacrine-1,2,3-triazole hybrids: in vitro, in vivo biological evaluation and docking study of cholinesterase inhibitors. Eur J Med Chem. 2017;125:1200-12. doi: org/10.1016/j.ejmech.2016.11.008
[19] Chehardoli G, Karimi F, Akbarzadeh T, Hariri R, Najafi Z. Novel 2-amino-pyrano[3,2-c]quinoline-3-carbonitrile derivatives bearing benzyloxy phenyl moiety as butyrylcholinesterase inhibitors: design, synthesis, in vitro evaluation, and molecular docking studies. Avicenna J Pharm Res. 2022;3(2):82-90. doi: org/10.34172/ajpr.1068
[20] Salem MM, Gerges MN, Noser AA. Synthesis, molecular docking, and in-vitro studies of pyrimidine-2-thione derivatives as antineoplastic agents via potential RAS/PI3K/Akt/JNK inhibition in breast carcinoma cells. Sci Rep. 2022;12(1):22146. doi: org/10.1038/s41598-022-26571-7
[21] Natarajan R, Anthoni Samy HN, Sivaperuman A, Subramani A. Structure-activity relationships of pyrimidine derivatives and their biological activity: A review. Med Chem. 2023;19(1):10-30. doi: org/10.2174/1573406418666220509100356
[22] Abdelhamid AO, Elghandour AH, Hussein AM, Zaki YH. Reactions of hydrazonoyl halides 41: Synthesis of 1,2,4-triazoles, 2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazoles, and triazolo[4,3-a]pyrimidines. Phosphorus Sulfur Silicon Relat Elem. 2005;180(9):2097-109. doi: org/10.1080/104265090917448
[23] Ellman GL, Courtney KD, Andres V Jr, Featherstone RM. A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity. Biochem Pharmacol. 1961;7(2):88-95. doi: org/10.1016/0006-2952(61)90145-9
[24] Daina A, Michielin O, Zoete V. SwissADME: A free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Sci Rep. 2017;7(1):42717. doi: org/10.1038/srep42717
[25] Pires DE, Blundell TL, Ascher DB. pkCSM: Predicting small-molecule pharmacokinetic and toxicity properties using graph-based signatures. J Med Chem. 2015;58(9):4066-72. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b00104
[26] Morris GM, Huey R, Lindstrom W, Sanner MF, Belew RK, Goodsell DS, et al. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. J Comput Chem. 2009;30(16):2785-91. doi: org/10.1002/jcc.21256
نشریه پژوهش‌های کاربردی در شیمی
(علمی – پژوهشی)
سال نوزدهم، شماره 2، پیاپی 74، تابستان 1404
مقالات در دست صفحه آرایی می‌باشند
