سنتز، مطالعه جورشوندگی مولکولی و بررسی ویژگی دارونمایی مشتق های جدید تیازولوتری‌آزولوپیریمیدین حاوی گروه بنزیلوکسی‌فنیل به عنوان بازدارندگان آنزیم‌های کولین‌استراز
الموضوعات :محمد عظیمی 1 , زهرا نجفی 2 , آیدا ایرجی 3 , احمدرضا سلگی 4 , سهیلا اسمعیلی 5
1 - دانشجوی کارشناسی ارشد شیمی دارویی، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی همدان، همدان، ایران.
2 - دانشیار شیمی دارویی، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی همدان، همدان، ایران.
3 - استادیار شیمی دارویی، مرکز تحقیقات سلول‌های بنیادی، دانشگاه علوم پزشکی شیراز، شیراز، ایران.
4 - دانشجوی دکتری حرفه‌ایی داروسازی، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی همدان، همدان، ایران.
5 - دانشجوی دکتری شیمی آلی، دانشکده شیمی و علوم نفت، دانشگاه بوعلی سینا، همدان، ایران.
الکلمات المفتاحية: سنتز, تیازولوتری‌آزول‌پیریمیدین, بازدارنده‌های کولین‌استراز, آلزایمر, مطالعه¬های جورشوندگی مولکولی, دارونمایی.,
ملخص المقالة :
آنزیم‌های استیل‌کولین‌استراز (AChE) و بوتیریل‌کولین‌استراز (BChE) به‌عنوان اهداف دارویی مؤثر در مدیریت علائم بیماری آلزایمر به‌عنوان یکی از شایع‌ترین اختلالهای عصبی در سالمندان هستند. بازدارندگان آن‌ها موجب افزایش سطح استیل‌کولین در همایه‌های مغزی و درمان علامتی بیماری می‌شوند. بنابراین، در این پژوهش، مجموعه‌ای از مشتقهای جدید تیازولوتری‌آزولوپیریمیدین دارای گروه بنزیلوکسی فنیل در یک واکنش سه‌جزئی با بازده خوب سنتز شدند و فعالیت مهار آن‌ها بر روی آنزیم‌های استیل‌کولین‌استراز و بوتیریل‌کولین‌استراز (BChE) بهروش المن ارزیابی شد. نتیجهها نشان داد ترکیب حاوی 4-متیل بیشترین فعالیت بازدارندگی علیه AChE (74/1 ± 15/22 میکرومولار) و ترکیب دارای 4-فلوئور بهترین اثر بازدارندگی را در برابر BChE (5/1 ± 70/11 میکرومولار) داشتند. بررسی روابط ساختار–فعالیت (SAR) نشان داد که ماهیت، اندازه و جایگزینی در موقعیت R در حلقه بنزیلی نقش تعیین‌کننده‌ای در انتخاب‌پذیری و قدرت بازدارندگی دارد. مطالعههای جورشوندگی مولکولی، الگوی پیوند بهتقریب مشابهی را در هر دو آنزیم نشان داد. همچنین، نشان داد که پیوند هیدروژنی و برهم‌کنش‌های p-p مهم‌ترین تعاملهای مدل دارویی در جایگاه فعال هر دو آنزیم هستند. در ادامه، ارزیابی ویژگی‌های داروجنبش‌شناختی و بررسی قانون لیپینسکی، دارونمایی مناسب ترکیبها را تأیید کرد. این نتیجهها حاکی از قابلیت بالای مشتقهای سنتزشده برای توسعه بازدارنده‌های کولین‌استراز برای درمان بیماری آلزایمر است.
[1] Alzheimer's Association Report. 2022 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2022;18(4):700-89. doi: org/10.1002/alz.12638
[2] Perron J, Scramstad C, Ko JH. Brain metabolic imaging-based model identifies cognitive stability in prodromal Alzheimer's disease. Sci Rep. 2025;15(1):17187. doi: org/10.1038/s41598-025-02039-2
[3] Greig NH, Lahiri DK, Sambamurti K. Butyrylcholinesterase: An important new target in Alzheimer's disease therapy. Int Psychogeriatr. 2002;14:77-91. doi: org/10.1017/S1041610203008676
[4] Pourshojaei Y, Abiri A, Eskandari K, Haghighijoo Z, Edraki N, Asadipour A. Phenoxyethyl piperidine/morpholine derivatives as PAS and CAS inhibitors of cholinesterases: Insights for future drug design. Sci Rep. 2019;9(1):19855. doi: org/10.1038/s41598-019-56463-2
[5] Sharma K. Cholinesterase inhibitors as Alzheimer's therapeutics: A review. Mol Med Rep. 2019;20(2):1479-87. doi: org/10.3892/mmr.2019.10374
[6] Moreta MP, Burgos-Alonso N, Torrecilla M, Marco-Contelles J, Bruzos-Cidón C. Efficacy of acetylcholinesterase inhibitors on cognitive function in Alzheimer's disease: Review of reviews. Biomedicines. 2021;9(11):1650. doi: org/10.3390/biomedicines9111689
[7] Vecchio I, Sorrentino L, Paoletti A, Marra R, Arbitrio M. The state of the art on acetylcholinesterase inhibitors in the treatment of Alzheimer’s disease. J. Cent. Nerv. Syst. Dis. 2021;13:11795735211029113. doi: org/10.1177/11795735211029113
[8] Marucci G, Buccioni M, Dal Ben D, Lambertucci C, Volpini R, Amenta F. Efficacy of acetylcholinesterase inhibitors in Alzheimer's disease. Neuropharmacol. 2021;190:108352. doi: org/10.1016/j.neuropharm.2020.108352
[9] Sobha A, Ganapathy A, Mohan S, Madhusoodanan N, Babysulochana AD, Alaganandan K, et al. Novel small molecule-based acetylcholinesterase (AChE) inhibitors: From biological perspective to recent developments. Eur. J. Med. Chem. Rep. 2024;139:100237. doi: org/10.1016/j.ejmcr.2024.100237
[10] Chen Y, Fang L, Peng S, Liao H, Lehmann J, Zhang Y, et al. Discovery of a novel acetylcholinesterase inhibitor by structure-based virtual screening techniques. Bioorg Med Chem. 2012;22(9):3181-7. doi: org/10.1016/j.bmcl.2012.03.046
[11] Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M, Holstege H, Chételat G, Teunissen CE, et al. Alzheimer's disease. Lancet. 2021;397(10284):1577-90. doi: org/10.1016/S0140-6736(20)32205-4
[12] Mintun MA, Lo AC, Duggan Evans C, Wessels AM, Ardayfio PA, Andersen SW, et al. Donanemab in early Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2021;384(18):1691-704. doi: org/10.1056/NEJMoa2100708
[13] Kumar S, Narasimhan B. Therapeutic potential of heterocyclic pyrimidine scaffolds. Chem. Cent. J. 2018;12:1-29. doi: org/10.1186/s13065-018-0406-5
[14] Abdel-Megid M, El-Mahdy KM, Elkazak AM, Zarif SE, Salem ME. Synthetic approaches and biological evaluation of nitrogen bridgehead thiazolo[3,2-a]pyrimidines. Results Chem. 2024;6:101807. doi: org/10.1016/j.rechem.2024.101807
[15] Mahgoub MY, Elmaghraby AM, Harb AE, Ferreira da Silva JL, Justino GC, Marques MM. Synthesis, crystal structure, and biological evaluation of fused thiazolo[3,2-a]pyrimidines as new acetylcholinesterase inhibitors. Molecules. 2019;24(12):2306. doi: org/ 10.3390/molecules24122306
[16] Jameel E, Meena P, Maqbool M, Kumar J, Ahmed W, Mumtazuddin S, et al. Rational design, synthesis and biological screening of triazine-triazolopyrimidine hybrids as multitarget anti-Alzheimer agents. Eur J Med Chem. 2017;136:36-51. doi: org/10.1016/j.ejmech.2017.04.064
[17] Attarroshan M, Firuzi O, Iraji A, Sharifi S, Tavakkoli M, Vesal M, et al. Imino-2H-chromene based derivatives as potential anti-Alzheimer's agents: design, synthesis, biological evaluation and in silico study. Chem. Biodiversity. 2022;19(1):e202100599. doi: org/10.1002/cbdv.202100599
[18] Najafi Z, Mahdavi M, Saeedi M, Karimpour-Razkenari E, Asatouri R, Vafadarnejad F, et al. Novel tacrine-1,2,3-triazole hybrids: in vitro, in vivo biological evaluation and docking study of cholinesterase inhibitors. Eur J Med Chem. 2017;125:1200-12. doi: org/10.1016/j.ejmech.2016.11.008
[19] Chehardoli G, Karimi F, Akbarzadeh T, Hariri R, Najafi Z. Novel 2-amino-pyrano[3,2-c]quinoline-3-carbonitrile derivatives bearing benzyloxy phenyl moiety as butyrylcholinesterase inhibitors: design, synthesis, in vitro evaluation, and molecular docking studies. Avicenna J Pharm Res. 2022;3(2):82-90. doi: org/10.34172/ajpr.1068
[20] Salem MM, Gerges MN, Noser AA. Synthesis, molecular docking, and in-vitro studies of pyrimidine-2-thione derivatives as antineoplastic agents via potential RAS/PI3K/Akt/JNK inhibition in breast carcinoma cells. Sci Rep. 2022;12(1):22146. doi: org/10.1038/s41598-022-26571-7
[21] Natarajan R, Anthoni Samy HN, Sivaperuman A, Subramani A. Structure-activity relationships of pyrimidine derivatives and their biological activity: A review. Med Chem. 2023;19(1):10-30. doi: org/10.2174/1573406418666220509100356
[22] Abdelhamid AO, Elghandour AH, Hussein AM, Zaki YH. Reactions of hydrazonoyl halides 41: Synthesis of 1,2,4-triazoles, 2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazoles, and triazolo[4,3-a]pyrimidines. Phosphorus Sulfur Silicon Relat Elem. 2005;180(9):2097-109. doi: org/10.1080/104265090917448
[23] Ellman GL, Courtney KD, Andres V Jr, Featherstone RM. A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity. Biochem Pharmacol. 1961;7(2):88-95. doi: org/10.1016/0006-2952(61)90145-9
[24] Daina A, Michielin O, Zoete V. SwissADME: A free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Sci Rep. 2017;7(1):42717. doi: org/10.1038/srep42717
[25] Pires DE, Blundell TL, Ascher DB. pkCSM: Predicting small-molecule pharmacokinetic and toxicity properties using graph-based signatures. J Med Chem. 2015;58(9):4066-72. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b00104
[26] Morris GM, Huey R, Lindstrom W, Sanner MF, Belew RK, Goodsell DS, et al. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. J Comput Chem. 2009;30(16):2785-91. doi: org/10.1002/jcc.21256
نشریه پژوهش‌های کاربردی در شیمی
(علمی – پژوهشی)
سال نوزدهم، شماره 2، پیاپی 74، تابستان 1404
مقالات در دست صفحه آرایی می‌باشند
