The effect of continuous training with and without caloric restriction on the of tau and amyloid beta gene expressions in aged male rats brain tissue

Subject Areas : Role of Genes in Health

Hourie karimi ¹ , Mahtab Moazzami ^{2 *} , Ali Yaghoubi ³

1 - Ph.D student of Exercise Physiology, Department of Physical Education and Exercise Science, Bojnourd Branch, Islamic Azad University, Bojnourd, Iran.
2 - Department of Exercise Physiology, Faculty of Sport Sciences, Ferdowsi University of Mashhad, Mashhad, Iran
3 - Department of Physical Education and Exercise Science, Bojnourd Branch, Islamic Azad University, Bojnourd, Iran.

Received: 2024-05-04 Accepted : 2024-08-06 Published : 2024-12-19

Keywords: Aging, Tau gene, Beta amyloid gene, Continuous exercise, Calorie restriction,

Abstract :

Background and Purpose: Alzheimer's disease, as the most common age-related neurodegenerative disease that Amyloid plaques and interneuron filamentous coils are the two main symptoms of Alzheimer's disease, which are usually associated with amyloid angiopathy in the brain. Materials and methods: 36 old male mice were randomly divided into four control groups, continuous training group and continuous training group with restriction and calorie restriction group according to the entry criteria (same food, homogeneity in terms of age and weight, and same maintenance conditions). Mice participated in 5 sessions (6 weeks, a total of 30 sessions) or 4 sessions per week (8 weeks, a total of 28 sessions) of 60 minutes for eight weeks. Calorie restriction after examining the nutrition of mice for two weeks, between 25 and 30% of the daily calorie consumption of mice is reduced, and calorie restriction is applied in this way. The measurement of blood indices and body composition was done before and after the implementation of the training protocol. Data analysis was performed using the U-Man-Whitney test at a significant level. Results: Our results showed that there is no significant difference between the 4 investigated groups in the expression of tau gene and amyloid beta gene in old male mice with Alzheimer's disease. Conclusion: According to the factors obtained from the study, it seems that continuous training with and without caloric restriction has not been able to change the expression of tau gene and amyloid beta gene in old male rats.

References:

1. Nisbet RM, Polanco JC, Ittner LM, Götz J. Tau aggregation and its interplay with amyloid-β. Acta Neuropathol. 2015;129(2):207-220.
2. Godarzi F, Nikbakht H, Abednatanzi H, Ebrahim K, Ghazalian F. Comparison the effect of aerobic and resistance training on some oxidative parameters and TGF-β in cardiac tissue of elderly rats. RJMS. 2020; 27(3):93-100. [In Persian]
3. Querfurth HW, LaFerla FM. Mechanisms of disease. N Engl J Med. 2010; 362(4): 329-344.
4. Babaei Abraki S, Chavoshi-Nezhad S. Mitochondrial defects and oxidative stress in alzheimer disease. Shefaye Khatam. 2014; 2(1):85-94. [In Persian]
5. Parsa N. Alzheimer’s Disease: A medical challenge of 21st century . J Arak Uni Med Sci. 2011; 14(2):100-108. [In Persian]
6. Akbari Kamrani AA, Shams A, Abdoli B, Shamsipour Dehkordi P. The effect of low and moderate Intensity aerobic exercises on self-concept in older adults. Salmand: Iranian Journal of Ageing. 2015; 10(2):188-195. [In Persian]
7. Peric A, Annaert W. Early etiology of Alzheimer's disease: tipping the balance toward autophagy or endosomal dysfunction?. Acta Neuropathol. 2015;129(3):363-381.
8. Abramov E, Dolev I, Fogel H, Ciccotosto G.D, Ruff E, et al. Amyloid-β as a positive endogenous regulator of release probability at hippocampal synapses. Nature neuroscience. 2009; 12(12):1567-1576.
9. Dorostkar MM, Zou C, Blazquez-Llorca L, Herms J. Analyzing dendritic spine pathology in Alzheimer's disease: problems and opportunities. Acta Neuropathol. 2015;130(1):1-19.
10. Thal DR, Walter J, Saido TC, Fändrich M. Neuropathology and biochemistry of Aβ and its aggregates in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol. 2015;129(2):167-182.
11. Vinters HV. Emerging concepts in Alzheimer's disease. Annu Rev Pathol. 2015;10:291-319.
12. Pasand Mojdeh H, Alipour F, Borhani Haghighi M. Alzheimer's Disease: Background, Current and Future Aspects. Shefaye Khatam. 2016; 4(3):70-80. [In Persian]
13. Biensø RS, Olesen J, Gliemann L, et al. Effects of exercise training on regulation of skeletal muscle glucose metabolism in elderly men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70(7):866-872.
14. Lin TW, Shih YH, Chen SJ, et al. Running exercise delays neurodegeneration in amygdala and hippocampus of Alzheimer's disease (APP/PS1) transgenic mice. Neurobiol Learn Mem. 2015;118:189-197.
15. Dao AT, Zagaar MA, Alkadhi KA. Moderate treadmill exercise protects synaptic plasticity of the dentate gyrus and related signaling cascade in a rat model of alzheimer's disease [published correction appears in Mol Neurobiol. 2018 Jan;55(1):901].
16. Salehi A, Abbaszadeh H, Farzanegi P. The Effect of periodic exercise and resveratrol supplementation on the expression of parg coactivator-1 alpha and pyruvate dehydrogenase kinase genes in gastrocnemius muscle of old rats with type 2 diabetes. Intern Med Today. 2019; 26(1):68-81.
17. Khodadadi D, Gharakhanlou R, Nakhdi N, Selimi M, Azimi M, Shahid A. The effect of four weeks prior exercise training on the level of soluble amyloid beta and memory impairment in rats with Alzheimer's disease induced by Aβ-42 injection. Razi Journal of Medical Sciences. 2017; 24(165). [In Persian]
18. Van Dyck CH. Anti-Amyloid-β Monoclonal Antibodies for Alzheimer's Disease: Pitfalls and Promise. Biol Psychiatry. 2018;83(4):311-319.
19. Li HL, Wang HH, Liu SJ, et al. Phosphorylation of tau antagonizes apoptosis by stabilizing beta-catenin, a mechanism involved in Alzheimer's neurodegeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(9):3591-3596.
20. Kim BK, Shin MS, Kim CJ, Baek SB, Ko YC, Kim YP. Treadmill exercise improves short-term memory by enhancing neurogenesis in amyloid beta-induced Alzheimer disease rats. J Exerc Rehabil. 2014;10(1):2-8.
21. Liu HL, Zhao G, Zhang H, Shi LD. Long-term treadmill exercise inhibits the progression of Alzheimer's disease-like neuropathology in the hippocampus of APP/PS1 transgenic mice. Behav Brain Res. 2013;256:261-272.
22. Kang EB, Kwon IS, Koo JH, et al. Treadmill exercise represses neuronal cell death and inflammation during Aβ-induced ER stress by regulating unfolded protein response in aged presenilin 2 mutant mice. Apoptosis. 2013;18(11):1332-1347.
23. Yaghoubi A, Saghebjoo M, Fallah Mohammadi Z, Hedayati M, Hajizadeh Moghaddam A. Effects of continuous training intensity on amyloid beta1-42(Aβ1-42) levels in hippocampus of homocysteine-induced alzheimer's model rats. J Arak Uni Med Sci 2016; 18 (11) :83-93.
24. Selkoe DJ, Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years. EMBO Mol Med. 2016; 1;8(6):595-608.
25. Gispen WH, Biessels GJ. Cognition and synaptic plasticity in diabetes mellitus. Trends Neurosci. 2000; 23(11):542-549.
26. Sojkova J, Zhou Y, An Y, Kraut MA, Ferrucci L, Wong DF, Resnick SM. Longitudinal patterns of β-amyloid deposition in nondemented older adults. Arch Neurol. 2011 May;68(5):644-9.
27. Butterfield DA, Sultana R. Methionine-35 of aβ(1-42): importance for oxidative stress in Alzheimer disease. J Amino Acids. 2011; 198430.
28. Glabe CC. Amyloid accumulation and pathogensis of Alzheimer's disease: significance of monomeric, oligomeric and fibrillar Abeta. Subcell Biochem. 2005;38:167-177.
29. Caspersen C, Wang N, Yao J, et al. Mitochondrial Abeta: a potential focal point for neuronal metabolic dysfunction in Alzheimer's disease. FASEB J. 2005;19(14):2040-2041.
30. Boyd-Kimball D, Sultana R, Mohmmad-Abdul H, Butterfield DA. Rodent Abeta(1-42) exhibits oxidative stress properties similar to those of human Abeta(1-42): Implications for proposed mechanisms of toxicity. J Alzheimers Dis. 2004;6(5):515-525.
31. Nishida N, Nagata N, Toda H, et al. Association of lipocalin-type prostaglandin D synthase with disproportionately enlarged subarachnoid-space in idiopathic normal pressure hydrocephalus. Fluids Barriers CNS. 2014;11(1):9.
32. Gomez-Casado E, Estepa A, Coll JM. A comparative review on European-farmed finfish RNA viruses and their vaccines [published correction appears in Vaccine. Vaccine. 2011; 29(15):2657-2671.
33. Viola KL, Klein WL. Amyloid β oligomers in Alzheimer's disease pathogenesis, treatment, and diagnosis. Acta Neuropathol. 2015;129(2):183-206.
34. Uslu S, Akarkarasu ZE, Ozbabalik D, et al. Levels of amyloid beta-42, interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in Alzheimer's disease and vascular dementia. Neurochem Res. 2012;37(7):1554-1559.
35. Cavallucci V, D’Amelio M, Cecconi F. Aβ toxicity in Alzheimer's disease. Molecular neurobiology. 2012; 45:366-378.
36. Souza AD, Goto GO, Mainardi JA, Coelho AV, Tadini CC. Cassava starch composite films incorporated with cinnamon essential oil: Antimicrobial activity, microstructure, mechanical and barrier properties. LWT-Food Science and Technology. 2013; 54(2):346-352.
37. Paillard T, Rolland Y, de Souto Barreto P. Protective effects of physical exercise in alzheimer's disease and parkinson's disease: A Narrative Review. J Clin Neurol. 2015;11(3):212-9.
38. Liu Y, Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Gong CX. Deficient brain insulin signalling pathway in Alzheimer's disease and diabetes. J Pathol. 2011;225(1):54-62.
39. Liu F, Shi J, Tanimukai H, et al. Reduced O-GlcNAcylation links lower brain glucose metabolism and tau pathology in Alzheimer's disease. Brain. 2009;132(Pt 7):1820-1832.
40. Liu SJ, Wang JZ. Alzheimer-like tau phosphorylation induced by wortmannin in vivo and its attenuation by melatonin. Acta Pharmacol Sin. 2002;23(2):183-187.
41. Bhat RV, Budd Haeberlein SL, Avila J. Glycogen synthase kinase 3: a drug target for CNS therapies. J Neurochem. 2014; 89(6): 1313-7.
42. Paudel HK, Lew J, Ali Z, Wang JH. Brain proline-directed protein kinase phosphorylates tau on sites that are abnormally phosphorylated in tau associated with Alzheimer's paired helical filaments. J Biol Chem. 1993;268(31):23512-23518.
43. Hernandez F, Lucas JJ, Avila J. GSK3 and tau: two convergence points in Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2013; 33 1:S141-S144.
44. Pei JJ, Braak E, Braak H, et al. Distribution of active glycogen synthase kinase 3beta (GSK-3beta) in brains staged for Alzheimer disease neurofibrillary changes. J Neuropathol Exp Neurol. 1999;58(9):1010-1019.
45. Zhang Y, Zhang Z, Wang H, et al. Neuroprotective effect of ginsenoside Rg1 prevents cognitive impairment induced by isoflurane anesthesia in aged rats via antioxidant, anti-inflammatory and anti-apoptotic effects mediated by the PI3K/AKT/GSK-3β pathway. Mol Med Rep. 2016;14(3):2778-2784.
46. Biessels GJ, Reagan LP. Hippocampal insulin resistance and cognitivedysfunction. Nature reviews Neuroscience. 2015; 16:660.

Full-Text:



Journal of Physiology of Movement & Health. Autumn 2024; 4(2)

The effect of continuous training with and without caloric restriction on the expression genes of amyloid beta and tau proteins in the brain tissue aged male rats

 

Houri Karimi 1, Mahtab Moazzami 2*¹, Ali Yaghoubi 3

1. Ph.D candidate, Department of Physical Education and Sport Science, Bojnourd Branch, Islamic Azad University, Bojnourd, Iran.

2. Associate Professor, Department of Sport Physiology, Faculty of Sport Sciences, Ferdowsi University of Mashhad, Mashhad, Iran

3. Assistant Professor, Department of Physical Education and Sport Science, Bojnourd Branch, Islamic Azad University, Bojnourd, Iran.

 

Received: 04 May 2024; Accepted: 6 August 2024, Published: 20 December 2024

 

Abstract

Background and Purpose: Alzheimer's is a neurodegenerative disease characterized by the loss of memory and perception, which affects people's daily activities and lives. One of the main features of this disease is the formation of extracellular amyloid plaques consisting of beta amyloid protein deposition outside the cell and neurofibrillary tangles inside the neuron caused by the accumulation of tau proteins. The purpose of this study was to investigate the effect of continuous training with and without calorie restriction on the expression of amyloid beta and tau protein genes in the brain tissue of aged male rats.

Materials and methods: 36 old male mice were randomly divided into four control groups, continuous training group and continuous training group with restriction and calorie restriction group according to the entry criteria (same food, homogeneity in terms of age and weight, and same maintenance conditions). The training program was implemented in training groups for six weeks in the form of five training sessions per week with two weeks of preparation. The training protocol was implemented by gradually increasing the training duration from ten to twenty minutes and the training intensity by gradually increasing from 10 meters per minute to 20 meters per minute. 30 grams of special food was taken per day for each mouse, and in the calorie restriction group, 30% was deducted from the total food intake at the beginning. Then, according to the weight they lost, the percentage of food removed reached 20%. Height and weight measurements and brain tissue sampling were done 24 hours after the last exercise and with 12 hours of fasting. Analysis of results between groups of normal data was done using ANOVA statistical method in SPSS statistical software.

Results: The results showed that there is no significant difference between the 4 studied groups in the expression of beta amyloid gene in the brain tissue of old male rats (p>0.05). However, the results of analysis of variance showed that there was a significant difference between the 4 investigated groups on tau protein gene expression in old male rats (p<0.05).

Conclusion: According to the factors obtained from the study, it seems that continuous training with and without caloric restriction has not been able to change the expression of tau gene and amyloid beta gene in old male rats.

Keywords: Aging, Tau gene, Beta amyloid gene, Continuous exercise, Calorie restriction.

تاثیر تمرین تداومی‌ با و بدون محدویت کالری در بیان ژن‌های آمیلوئید بتا و پروتئین‌های Tau در بافت مغز رت‏های نر پیر

 

حوری کریمی۱، مهتاب معظمی ²*۲ ، علی یعقوبی۳

1. دانشجوی دکتری، گروه تربیت بدنی و علوم ورزشی، واحد بجنورد، دانشگاه آزاد اسلامی، بجنورد، ایران

2. دانشیار گروه فیزیولوژی ورزش، دانشکده تربیت بدنی و علوم ورزشی، دانشگاه فردوسی مشهد، مشهد، ایران.

3. استادیار گروه تربیت بدنی و علوم ورزشی، واحد بجنورد، دانشگاه آزاد اسلامی، بجنورد، ایران

 

تاریخ دریافت: ۱۵/۲ /۱۴۰۳ ، تاریخ پذیرش: ۱۴/۵/۱۴۰۳، تاریخ چاپ: ۳۰/ ۹/ ۱۴۰۳ 

 

چکیده

زمینه و هدف: آلزایمر یک بیماری تخریب نورونی است كه مشخصه آن فقدان حافظه و ادراک می باشد که این زوال حافظه اعمال روزمره و زندگی افراد را تحت تاثیر قرار می دهد. از مشخصات عمده این بیماری، تشکیل پلاک های آمیلوئیدی خارج سلولی متشکل از رسوب پروتئین آمیلوئیدی بتا در خارج سلول و رشته های درهم تنیده‏ی داخل نورونی ناشی از تجمع پروتئین های تائو می باشد. هدف از پژوهش حاضر بررسی تاثیر تمرین تداومی ‌با و بدون محدویت کالری در بیان ژن ‌های آمیلوئید بتا و پروتئین تائو در بافت مغز رت ‌های نر پیر بود.

مواد و روش‎ها: تعداد 36 سر رت نر پیر با توجه به معیارهای ورود (غذای یکسان، همگن بودن از نظر سن و وزن و شرایط نگهداری یکسان) به طور تصادفی به چهار گروه کنترل، تمرین تداومی، گروه تمرین تداومی ‌با محدودیت و گروه بدون محدودیت کالری تقسیم شدند. برنامه تمرینی برای گروه ‌های تمرینی شش هفته به صورت پنج جلسه تمرینی در هفته و با دو هفته آماده سازی اجرا شد. پروتکل تمرینی با افزایش تدریجی مدت زمان تمرین از ده تا بیست دقیقه و شدت تمرین با افزایش تدریجی از 10 متر در دقیقه تا 20 متر در دقیقه اجرا شد. روزانه به ازای هر سر موش 30 گرم غذای مخصوص در نظر گرفته شد که در گروه محدودیت کالری در ابتدا 30 درصد و در ادامه مطابق با وزنی که از دست داده بودند، درصد غذای حذف شده به 20 درصد رسید. اندازه­گیری قد و وزن و بافت ­برداری از مغز 24 ساعت پس از آخرین تمرین و با 12 ساعت ناشتایی انجام گرفت و برای تحلیل نتایج بین گروهی در داده های نرمال از روش آماری تحلیل واریانس آنوا در نرم افزار آماری SPSS استفاده شد.

نتایج: نتایج نشان داد که تفاوت معنی­ داری بین چهار گروه مورد بررسی در بیان ژن آمیلوئید بتا در بافت مغز رت ‌های نر پیر وجود ندارد (05/0<P). با این حال، نتایج آزمون تحلیل واریانس نشان داد که بین چهار گروه مورد بررسی بر بیان ژن پروتئین تائو در رت های نر پیر تفاوت معنی داری وجود داشت (05/0>P). 

نتیجه ­گیری: با توجه به نتایج حاصل از مطالعه به نظر می­ رسد، تمرین تداومی ‌با و بدون محدودیت کالری نتوانسته است موجب تغییر معنی دار در هیچ یک از گروه‎ های تمرینی بر بیان ژن تائو و ژن آمیلوئید بتا در بافت مغز رت‌ های نر سالمند با نگاه پیشگیری از آلزایمر شود.

واژه‌­های کلیدی: سالمندی، ژن تائو، ژن آمیلوئید بتا، تمرین تداومی، محدودیت کالری.

 

مقدمه

پیری یک فرآیند بیولوژیکی پیشرونده و اجتناب ناپذیر است که موجب زوال و اختلال اندام‌ ها می‌شود (1). اگرچه پیری یک بیماری نیست، ولی عامل خطر برای اکثر بیماری ‌های مزمن نظیر آلزایمر در نظر گرفته می ‌شود كه پيامدهاي اقتصادي و هزينه ‌هاي بهداشتي زيادي را به خانواده تحمیل می‌ کند (2).

آلزایمر یک بیماری تخریب نورونی است كه مشخصه آن فقدان حافظه و ادراک است و این زوال حافظه در اعمال روزمره و زندگی افراد دخیل می ‌باشد (3). مشخصات عمده این بیماری عبارتند از تشکیل پلاک‌ های آمیلوئیدی خارج سلولی متشکل از رسوب پروتئین آمیلوئیدی بتا  (Aβ)³ در خارج سلول و رشته‌های درهم تنیده‏ داخل نورون‌ها متشکل از پروتئین ‌های تائو  (Tau)⁴ (4). پروتئین ‌های تائو در حفظ ساختار میکروتوبول ‌ها و عملکرد درست نورون‌ ها نقش مهمی ‌را بر عهده دارند، ولی اگر ملکول‌ های فسفات به آن ها وصل شوند، باعث جدا شدن آن ها از میکروتوبول ‌ها و در نهایت تجزیه توبول‌ ها می‌ شوند، سپس ملکول‌ های تائو با هم جمع می ­شوند و باعث تشکیل كلاف ‌هایی می ‌شوند كه از مهم ­ترین اجزاء میکروتوبول ‌های پروتئین تائو می ­باشند و زمانی كه‌ هایپرفسفریله شوند در نورون ‌ها تجمع پیدا می ­كنند، منجر به بروز اختلال در عملکرد سلول می ‌شوند (5). تحقیقات اخیر نشان می ‌دهند كه فسفریله شدن تائو می ‌تواند منجر به مرگ ناگهانی نورون ‌ها شود،‌ هایپر فسفریله شدن تائو در آسیب ‌های عصبی نقش بسیار پررنگی را ایفا می ‌كند كه در این زمینه می ‌توان به بیماری آلزایمر، پاركینسون و مولتیپل اسکلروز اشاره كرد (6).

طبق گزارش سازمان بهداشت جهانی مبتلایان به بیماری آلزایمر تا سال 2050 با رشد سه برابری به 152 میلیون نفر خواهند رسید، این در حالی است که در حال حاضر تعداد مبتلایان به آلزایمر 50 میلیون نفر است، طبق این گزارش بیماری آلزایمر سالانه 818 میلیارد دلارهزینه در بر دارد و براساس پیش ­بینی‌ ها تا سال 2030 و با افزایش دو برابری تعداد مبتلایان این هزینه‌ ها به بیش از دو تریلیون دلار خواهد رسید. بیماری آلزایمر کیفیت زندگی افراد مبتلا را تحت تأثیر قرار می ‌دهد و هزینۀ اقتصادی و عاطفی زیادی را به بیمار، اطرافیان بیمار و جامعه تحمیل می ‌کند (7). آن­چه که اهمیت دارد این است که سن یک عامل خطر عمده در این بیماری بوده و 65 سالگی به عنوان سن شروع بیماری آلزایمر در نظر گرفته می ‌شود و بعد از 65 سالگی به ازای هر 5 سال افزایش سن، احتمال ابتلاء افراد به این بیماری دو برابر می ‌شود (2).  

اگرچه مطالعات متعددی نشان داده اند که پروتئین آمیلوئید بتا و پروتئین پیش ساز آن (APP)⁵ در مغز دارای نقش ‌های فیزیولوژیکی می ‌باشند (8)، اما تجمع آن ‌ها در مغز نیز عامل مهمی ‌در ایجاد بیماری آلزایمر است، تصور می ‌شود که تجمع پروتئین آمیلوئیدی بتا در مغز در نتیجه عدم تعادل در تولید و پاک ­سازی آن از مغز ایجاد می‌شود (9). امروزه پلاک ‌های آمیلوئیدی در محیط خارج سلولی و توده ‌هایNFT ⁶ در داخل نورون، دو ویژگی عمده­ی بیماری شناسی بیماری آلزایمر در مغز هستند که معمولا با آنژیوپاتی آمیلوئید مغزی (CAA)⁷ نیز همراه هستند (1،9). پلاک ‌های پروتئین آمیلوئید بتا و آنژیوپاتی آمیلوئید مغزی شامل تجمعات رشته­ای از پپتید آمیلوئید بتا هستند (10،11). امروزه اندازه­ گیری این تغییرات بیماری شناسی طی کالبدشکافی برای سنجش ابتلا شخص به آلزایمر و میزان پیشرفت بیماری استفاده می‌شود. پروتئین آمیلوئید بتا يک پروتئین 4 كیلو دالتونی با 39 تا 43 اسیدآمینه است كه در اشكال مونومري، الیگومري و در نهايت تجمعات بزرگی از پپتید های رشته ­ای ديده می ‌شود و از پروتئولیز پروتئین پیش ساز آمیلوئید ايجاد می ‌شود، پروتئین پیش ساز آمیلوئید در سلول ‌های دستگاه عصبی بیان می ‌شود و در اتصال سلول‌ ها به هم، تماس سلول ‌ها و اتصال به مادۀ خارج سلولی و اسكلت سلولی نقش دارد (1). پروتئین پیش ساز آمیلوئید به وسیلۀ سه نوع آنزيم تجزيه كنندۀ پروتئین به نام‌ های آنزيم ‌های آلفا، بتا و گاما سكرتاز پردازش می ‌شود. آلفا سكرتاز، پروتئین پیش ساز آمیلوئید بالغ موجود در غشاء پلاسمایی را برش می ‌زند و از تشكیل پپتید آمیلوئید بتا جلوگیری می ‌نمايد. بتا و گاما سكرتاز طی يک روند طبیعی برش، پروتئین پیش ساز آمیلوئید را تجزيه می ‌كنند و پپتیدهای آمیلوئید بتا را تشكیل می‌ دهند. پروتئین پیش ساز آمیلوئید تحت تأثیر اين آنزيم به انواع پروتئین آمیلوئید بتا، مثل آمیلوئید بتا 40 (دارای 40 اسید آمینه) و آمیلوئید بتا 42 (دارای 42 اسید آمینه) كه خاصیت تجمع خود به خودی دارد، شكسته می ‌شود (12).

در حالي كه مطالعات در يافتن درمان قطعي براي بيماري آلزايمر با شكست مواجه شده ­اند، سازوكارهاي پيش­گيري از ابتلا به بيماري و يا حداقل كند كردن سير پيشرفت بيماري توجه ويژه­ اي را به خود جلب كرده است (13). مطالعات پيشين نشان داده ­اند كه فعاليت ورزشي يك نگرش غيردارويي محتمل براي كاهش خطر بيماري آلزايمر مي ­باشد (14). فعاليت ورزشي منظم نقش حفاظت نوروني داشته و نروتروفين‌ها را به صورت مثبت تنظيم مي نمايد (15) و در عين حال، آثار مطلوبي بر شناخت، حجم مغز و فعاليت شبكة عصبي در مطالعات كنترل شدة افراد مسن كه از لحاظ ادراكي سالم هستند و بزرگ­سالان مبتلا به اختلال حافظه دارد (16). هم­چنين، افزايش فعاليت جسماني به طور بالقوه از طريق كاهش سطوح آمیلوئید بتا در مغز، با كاهش خطر اختلال ادراكي و شيوع زوال عقلي همراه می‌باشد. تزريق 42-1Aβ به درون هيپوكمپ رت ‌ها به عنوان يك مدل حيواني مناسب براي القاي بيماري آلزايمر مي ­باشد كه پلاك‌ هاي پيري مرتبط با كاهش حافظه مداوم قابل توجهي را ايجاد مي كند (17).

فعالیت ورزشی به ویژه فعالیت ورزشی هوازي اثرات مفیدي بر سلامت مغز و عملکرد شناختی مغز دارد و اثرات مخرب بیماري ‌هاي نورولوژیک مانند آلزایمر، پارکینسون و افسردگی را کاهش می ‌دهد. اثرات مفید فعالیت ورزشی بر مغز بیش­تر در نواحی هیپوکمپ و شکنج دندانه ­اي مشاهده می‌ شود و این اثرات مفید شامل افزایش جریان خون و اندازه هیپوکمپ در انسان ­ها، تغییرات مورفولوژیکی در دندریت و برآمدگی ‌هاي دندریتی، افزایش پلاستیسیته سیناپسی، نوروژنز و کاهش سطح آمیلوئید بتا مغز در حیوانات با شیوه‌ هاي مختلف فعالیت ورزشی می ‌باشد (18). در حالي كه مطالعات در يافتن درمان قطعي براي بيماري آلزايمر با شكست مواجه شده­اند، سازوكارهاي پيش­گيري از ابتلا به بيماري و يا حداقل كند كردن سير پيشرفت بيماري توجه ويژه­اي را به خود جلب كرده است، مطالعات اخیر نشان می ‌دهد كه فعاليت ورزشي يك نگرش غيردارويي محتمل براي كاهش خطر بيماري آلزايمر مي باشد (19). فعاليت ورزشي منظم نقش حفاظت نورونی داشته و باعث تنظیم مثبت نوتروفين‌ ها می ‌گردد. یکی از عناصر مهمی‌‌ که اثرات مفید فعالیت ورزشی را بر مغز القاء می ‌کند، کاهش بار پروتئین تائو می‌باشد. نتایج مطالعات درباره تغییرات پروتئین تائو و عوامل دخیل در پاک سازي آن به دنبال تمرین ورزشی متناقض است، به طوري که کاهش، عدم تغییر و افزایش آن گزارش شده است. سوال این است که توصیه به تمرین و فعالیت بدنی در افراد سالمند تا چه حد می ‌تواند اهمیت داشته باشد  باتوجه به این­که تاکنون پژوهشی درباره مقایسه اثر تمرین تداومی ‌با و بدون محدودیت کالری  بر بیان ژن ‌های آمیلوئید بتا و پروتئین تائو در رت‌ های نر پیر انجام نشده است پژوهش حاضر درصدد بررسی آن می ‌باشد.

 

روش پژوهش

مطالعه حاضر در دسته پژوهش ‌های تجربی قرار می ‏گیرد. 36 سررت نر پیر نژاد ویستار با 26 ماه سن و محدوده وزنی 400 گرم با معیار های ورود به پژوهش شامل شرایط فیزیکی یکسان حیوانات تهیه شدند (کلیه نمونه ‌ها از یک مرکز آزمایشگاهی خریداری شدند). حیوانات در قفس‌های مخصوص (پلی کربنات به ابعاد 47×27×20 سانتی متر با آب ­خوری) و شرایط آزمایشگاهي یکسان تحت سیکل 12:12 و دمای 22 درجه سانتي گراد (دماسنج جیوه­ای ساخت ایران) و رطوبت 50 درصد (رطوبت سنج ساخت ایران) نگهداری شدند. رت‌ ها با غذای ویژه حیوانات (پلت آزمایشگاهی ساخت ایران) و آب مورد نیاز به صورت آزاد در بطری 500 میلی لیتری ویژه حیوانات آزمایشگاهی تغذیه شدند، پس از خریداری و آشنا سازی با محیط به مدت 26 ماه زندگی طبیعی و غذای مساوی با سایر رت ‌ها داشتند. پس از انتقال به آزمایشگاه برای مدتی غذای مصرفی آن ها از طریق اندازه گیری غذای باقی مانده ثبت گردید. سپس ابتدا 30 درصد غذای دریافتی هر روزشان کاهش یافت و در ادامه مطابق با وزنی که از دست داده بودند درصد غذای حذف شده به 20 درصد رسید.

بعد از گذشت یک هفته و سازگاری با محیط آزمایشگاه، وزن بدن نیز به منظور دریافت دوز مناسب تغذیه روزانه ثبت شد. وزن بدن توسط ترازوی دیجیتال مدل (P8) ارزیابی شد. حیوانات به صورت تصادفي به چهار گروه مختلف تقسیم شدند که با توجه به آمار نهایی حاصل از دوره تحقیق و نیز آنالیز آزمایشگاهی در گروه تمرین تداومی (8 سر موش)، در گروه تمرین تداومی با محدودیت کالری (9 سر موش)، در گروه محدودیت کالری (7 سر موش) و در گروه کنترل (9 سر موش) بررسی شدند و نتایج آزمایشگاهی استخراج و جهت تحلیل آماری مورد مطالعه قرار گرفتند. گروه کنترل در تمام طول تحقیق در مجاورت گروه‌ های تجربي و بر روی تردمیل خاموش قرار گرفتند. تمرین گروه‌ های تجربي از ساعت 6 بعدازظهر انجام شد.

48 ساعت بعد از آخرین جلسه تمرین، حیوانات با ترکیبي از کتامین (90 mg/kg) و زایلازین (10 mg/kg) بي هوش شدند. سر حیوان توسط گیوتین جدا شده و استخوان جمجمه شکافته شد و قطعه مناسبی از بافت مغز جدا و بلافاصله در نیتروژن مایع منجمد شد و برای تجزیه و تحلیل به فریزر 80- درجه سانتی­گراد برای اجرای سنجش آزمایشگاهي مورد نظر منتقل  شد. برای سنجش میزان بیان ژن ‌های آمیلوئید بتا و پروتئین تائو از روش ریل تایم PCR⁸ استفاده شد.

 

جدول 1. ترکیب شیمیایی خوراک رت شرکت جوانه خراسان

عنوان	نام اختصاری	غلظت	واحد
پروتئین	CP	6/19	DM%
انرژی قابل متابولیسم	ME	2500	Kcal/kg
فیبر خام	CF	48/5	DM%
چربی خام	EE	05/3	DM%
کلسیم	Ca	48/0	DM%
فسفر	P	38/0	DM%
متیونین	Met	39/0	DM%
لیزین	Lys	14/1	DM%

 

برنامه تمرین

برنامه تمرینی برای گروه‌ های تمرینی شش هفته به صورت پنج جلسه تمرینی در هفته و با دو هفته آماده سازی اجرا شد. پروتکل تمرینی با افزایش تدریجی مدت زمان تمرین از ده تا بیست دقیقه و شدت تمرین با افزایش تدریجی از 10 متر در دقیقه تا 20 متر در دقیقه اجرا شد. گروه کنترل نیز روزانه و همزمان با گروه تمرین به مدت ده دقیقه روی تردمیل بدون 

حرکت قرار گرفتند. تمرین در چرخه تاریکی رت‌ها انجام شد.

 

جدول 2. پروتکل تمرینی گروه‌ های تجربی

هفته	تواترتمرین (جلسه درهفته)	مدت زمان هر جلسه	شدت تمرین
اول	5	10دقیقه (هر جلسه یک دقیقه اضافه شد)	10 متر بر دقیقه
دوم	5	15 دقیقه	10 متر بر دقیقه (هر جلسه یک متر بر دقیقه اضافه می‌شود)
سوم	5	15 دقیقه	15 متر بر دقیقه
چهارم	5	15 دقیقه (هر جلسه یک دقیقه اضافه می‌شود)	15 متر بر دقیقه
پنجم	5	20 دقیقه	15 متر بر دقیقه
ششم	5	20 دقیقه	15 متر بر دقیقه (هر جلسه یک متر بر دقیقه اضافه می‌شود)

 

در مطالعه حاضر، تجزیه و تحلیل آماری داده ها توسط نرم افزار آماری SPSS v.22 انجام گرفت. با توجه به نبود داده های پیش آزمون، از آزمون آنالیز واریانس یک طرفه جهت بررسی همگن بودن گروه ‏‏ها در پس آزمون استفاده شد و سطح معناداری 05/0 P< در نظر گرفته شد و جهت بررسی و تایید نرمال بودن توزیع داده ‏‏ها از آزمون شاپیرو-ویلک استفاده شد و سطح معناداری  05/0 P< در نظر گرفته شد. با توجه به نتایج همگن بودن گروه ها و توزیع طبیعی داده ها که نشان دادند متغیرها از توزیع طبیعی برخوردار هستند، برای تحلیل نتایج بین گروهی از روش آماری تحلیل واریانس استفاده شد و از آزمون تعقیبی توکی نیز به منظور بررسی بین گروه ها به صورت زوجی استفاده شد.

 

یافته ‌ها 

تعداد 36 رت نر پیر در این تحقیق به عنوان آزمودنی شرکت داشتند که بررسی، استخراج و جهت تحلیل آماری مورد مطالعه قرار گرفتند. در (جدول 3) مشخصات آماری بیان‏‏ ژن آمیلوئید بتا و پروتئین تائو رت‏‏ ها نشان داده شده است.

 

جدول 3. نتایج آزمون آماری مربوط به بیان ژن ‎های آمیلوئید بتا و پروتئین تائو  رت ‎های پیر نر

متغیرها	گروه ها	تعداد	انحراف معیار± میانگین	آماره F	سطح معنی داری
ژن آمیلوئید بتا	گروه تداومی	۸	23/17 ±45/7	834/0	486/0
	گروه تداومی محدودیت	۹	64/0±32/1
	گروه محدودیت کالری	۷	60/10 ± 92/4
	کنترل	۹	01/0± 00/1
ژن پروتئین تائو	گروه تداومی	۸	89/1 ±   65/2	755/3	022/0
	گروه تداومی محدودیت	۹	19/1±   48/2
	گروه محدودیت کالری	۷	32/1 ± 21/1
	کنترل	۹	01/0± 00/1

نتایج نشان داد که تفاوت معنی­داری بین چهار گروه مورد بررسی در بیان ژن آمیلوئید بتا در بافت مغز رت‌های نر پیر وجود ندارد (جدول 1، 05/0<P). با این حال، نتایج آزمون تحلیل واریانس نشان داد که بین 4 گروه مورد بررسی بر بیان ژن تائو در رت های نر پیر تفاوت معنی داری وجود داشت (05/0>P). با این حال، نتایج آزمون توکی نشان داد که بین گروه ها بصورت دو به دو، تفاوتی مشاهده نشد (05/0 <P) که به نظر می‎تواند اثر تجمعی آنها بر معنی داری کل آزمون است (جدول 3).

 

 

نمودار 1. مقایسه میانگین گروه های تمرین تداومی با بدون محدودیت کالریکی بر بیان ژن آمیلوئید بتا

 

 

نمودار 2. مقایسه میانگین گروه های تمرین تداومی با بدون محدودیت کالریکی بر بیان ژن تائو

 

بحث و نتیجه گیری

هدف اصلی مطالعه حاضر بررسی مقایسه تاثیر تمرین تداومی ‌با و بدون محدویت کالری بر بیان ژن پروتئین تائو و ژن آمیلوئید بتا در بافت مغز رت ‌های نر پیر بود. یافته‌ های این پژوهش نشان داد که بین اثر تمرین تداومی ‌با و بدون محدودیت کالری بر بیان ژن آمیلوئید بتا در رت‌ های نر پیر تفاوت معنی­داری وجود ندارد. نتایج پژوهش حاضر با برخی از یافته ‌های پژوهش ‌های دیگر همخوانی ندارد (20-23). کیم و همکاران (2014) نشان دادند شش هفته تمرین، کاهش معنادار سطح پروتئین پیش ساز آمیلوئید بتا را در مغز رت­ های آلزایمری را باعث شده است (20). هم‌چنین لیو و دیگران (2013) نشان دادند که تمرین می‌تواند از طریق اثر مهاری بر سطح آمیلوئید بتا، به عنوان راهکار درمانی برای آلزایمر مطرح باشد (21). کانگ و دیگران (2013) نیز بیان داشتند که 12 هفته تمرین ورزشی روی نوارگردان از اختلال جهش در ژن PS2 جلوگیری کرده و تجمع آمیلوئید بتا را از طریق مهار فعالیت β-سکرتاز و فراورده‌ های آن کاهش داد (22). هم‌چنین یعقوبی و دیگران (2016) با بررسی تأثیر تمرین تداومی ‌با دو شدت پایین و بالا بر رت ‌های صحرایی آلزایمری شده عنوان داشتند که تمرین تداومی‌ فارغ از شدت تمرین (پایین و بالا) باعث کاهش سطح آمیلوئید بتا هیپوکامپ رت ‌های آلزایمری شده، می‌گردد که احتمالا دلیل عدم هم­خوانی یافته ‌ها با پژوهش ‌های مورد بررسی، نوع برنامه تمرینی و مدت زمان آن می ‌باشد (23). یکی از عوامل اصلی ایجاد‌کننده آلزایمر، تشکیل پلاک ‌های پیری متشکل از پپتید آمیلوئید بتا می‌باشد (24،25). علاوه بر این سوجکووا و دیگران (2011) در یک مطالعه طولی به مدت 5/1 سال نشان دادند که رسوب و پلاک­های آمیلوئید بتا مغز به صورت وابسته به سن، در طی دوره تحقیق، حتی در سالمندان بدون علامت آلزایمر نیز افزایش می ‌یابد (26). از طرفی نشان داده شده است که افزایش شاخص ‌های استرس اکسایشی در آلزایمر با تجمع و رسوب آمیلوئید بتا در مغز همراه است (27). آمیلوئید بتا در وضعیت‌ های تجمعی مختلفی مشاهده می ‌شود که در این بین آمیلوئید بتا الیگومریزه شده به ‌عنوان سمی‌ ترین شکل در نظر گرفته می ‌شود (28). آمیلوئید بتا الیگومریزه می ‌تواند در میتوکندری نیز یافت شود (29) که مهم ‌ترین منبع تولید رادیکال ‌های آزاد می ‌باشد. مطالعات در شرایط آزمایشگاهی نشان داده است که تزریق Aβ42 به نورون‌ های اولیه‌ هیپوکامپی در محیط کاشت منجر به افزایش شاخص‌ های استرس اکسایشی و سمیت عصبی می‌ شود (30-31). همراه با این استرس اکسایشی ناشی از پپتید آمیلوئید بتا، افزودن ویتامین E به‌ عنوان یک آنتی اکسیدان، به‌طور معناداری استرس اکسایشی و اثرات سمیت عصبی ناشی از افزایش آمیلوئید بتا را تعدیل می ‌کند (30)؛ در این بین کاسادو و دیگران (2011)  نشان دادند که سطح مالون دی آلدئید به‌ عنوان شاخص پراکسیداسیون لیپیدی، همراه با افزایش سن در بیماران مبتلا به آلزایمر افزایش می‌‌ یابد و استرس اکسایشی نقش مهمی ‌در آسیب ‌‌های مغزی بیماران آلزایمری بازی می ‌کند (32). ماهیت آب گریزی پپتیدهای آمیلوئید بتا، به آن‌ ها اجازه می ‌دهدکه تجمع یافته و پروتوفیبریل‌‌ها و فیبریل‌ها را تشکیل دهند و سرانجام تجمع این عوامل منجر به رسوب پلاک‌های آمیلوئیدی می‌شوند (33). افزایش تولید آمیلوئید بتا و کاهش حذف آن از مغز عامل اصلی تجمع آن در مغز و آسیب به ارتباطات نورونی و کاهش حافظه و یادگیری بیان شده است (24). در این ارتباط بیان شده است که افزایش سطح و رسوب آمیلوئید بتا در پلاک ‌های خارج سلول به ‌طور ویژه باعث اختلال سیناپسی، اختلال در شبکه نورونی، اختلال در عملکرد میتوکندریایی، آپوپتوز سلول عصبی و کاهش حافظه می‌ گردد (34-35). هم‌چنین، هر دوی میکروگلیاها و آستروسیت‌ها، پروتئین آمیلوئید بتا ترشح می‌کنند (34). پلاک‌های پیری اصولاً متشکل از پپتیدهای آمیلوئید بتا می ‌باشد که نقش اصلی آن در بیماری‌زایی آلزایمر به طور گسترده‌ای ثابت شده است (34،36). در حال حاضر شواهدی وجود دارند مبنی بر اینکه تمرینات ورزشی، یک عامل مهم در برابر روند سالمندی و بیماری ‌های تحلیل برنده‌ عصبی ناشی از آن می‌باشد (37). در همین راستا براساس نتایج مقاله مروری رودریگرز و همکاران (2024) نشان داده شد مداخلات فعالیت بدنی می تواند به طور متوسط ​​بتا آمیلوئید خون را کاهش دهد، اما نتایج از نظر آماری معنی دار نبودند و باید با احتیاط تفسیر شوند (38).  در همین راستا سلی و همکاران (2023) نیز در تحقیق خود به بررسی اثر فعالیت بدنی روزانه بر تغییرات سطوح آمیلوئید بتا در افراد سالمند در طی 15 سال پرداختند و نشان دادند تغییرات سطوح مارکرهای مورد بررسی در گروه دارای فعالیت بدنی روزانه معنی دار نبوده است (39).

نتایج تحقیق حاضر در مورد مقایسه اثر تمرین تداومی ‌با و بدون محدودیت کالری بر بیان ژن تائو در رت ‌های نر پیر نشان داد که بین چهار گروه مورد مطالعه در بیان ژن پروتئین تائو تفاوت معنی داری وجود ندارد. از طرفـی برخی مطالعات نشـان داده اند کـه محدودیت کالری می توانـد کاهــش وابســته بــه سن پیام رسانی دوپامیــن را در جونــدگان بهبــود بخشــد و ناشــتایی متنــاوب می توانــد نورون هــا را در برابــر اختلال و انحطــاط برخــی بیماری هــای تحليل برنــدة عصبــي در مــدل جونــدگان حفاظــت کنـد. نشــان داده شــده اســت کــه موش هــای تحــت محدودیــت کالـری، افزایـش در طـول عمـر نشـان می دهنـد و در انجـام وظایــف یادگیــری و حافظــه، در مقایســه بــا موش هــای صحرایــی همســن تغذیــه شــده بــا دسترســی آزاد بــه آب و غذا بهتــر عمــل می کننــد. ؛ امـا نتایـج خـاص مطالعـات محدودیت کالری در مـورد حفاظـت  نورونــی همیشــه مثبــت نبــوده اســت (40).

در مجموع، پژوهش حاضر دارای محدودیت هایی مانند تعداد کم حجم نمونه، عدم امکان بررسی تاثیر شدت های متفاوت تمرین و رژیم های غذایی متنوع بود. از طرف دیگر طول مدت تمرینات را نیز می توان به عنوان یک عامل موثر به شمار آورد. اکثر مطالعاتی که کاهش سطح پروتئین فسفوریله تائو را نشان داده اند طول دوره طولانی داشته اند. هرچند بسیاری از پژوهشگران استفاده از داروهای مختلف برای درمان آلزایمر را پیشنهاد داده اند، اما عموما هرکدام دارای اثرات جانبی نیز می باشند؛ بنابراین به نظر می رسد تغییر در شیوه زندگی مانند داشتن یک رژیم غذایی مناسب و انجام فعالیت های ورزشی می تواند به عنوان روش های مکمل در کنار درمان های دارویی در نمونه های حیوانی مورد مطالعه قرار گیرد تا در صورت کسب نتایج مثبت و تکرار و تایید یافته ها در مطالعات کارآزمایی بالینی مورد استفاده بیماران قرار گیرد. در همین راستا الیاس و همکاران (2023) در تحقیق خود اظهار داشتند که رژیم غذایی متناوب در طول سال ها به طور بالقوه روند پاتولوژیک بیماری آلزایمر را معکوس یا به تاخیر می اندازد (41). با توجه به نتایج حاصل از مطالعه به نظر می‌رسد، تمرین تداومی ‌با و بدون محدودیت کالری با شدت ‌ها و مقادیر به ­کار گرفته شده در این پژوهش نتوانسته است موجب تغییر معناداری بر بیان ژن‌های آمیلوئید بتا و پروتئین تائو در بافت مغز رت‌ های نر پیر شود. پیشنهاد می‌ گردد که برنامه ‌های تمرین تداومی‌ شدید بر بیان ژن های آمیلوئید بتا و پروتئین تائو و احتمالا دستکاری متغیر های تمرینی بتواند اثربخشی متفاوتی داشته باشند. هم­چنین تحقیقات بیش­ تری با  تغییر در مدت زمان، شدت تمرینات، روش تمرینات و نیز اعمال محدودیت کالریکی با دوزهای متفاوت مد نظر قرار گیرد.

این پژوهش دارای کد اخلاق به شماره IR.IAU.BOJNOURD.REC.1401.006  می باشد.

 

تشکر و قدردانی 

از تمامي افرادی که در اجرای این پژوهش همکاری کرده­اند تشكر و قدرداني مي­گردد.

 

حامی مالی

این مقاله حامی مالی ندارد.

 

تعارض منافع

در این مقاله، هیچ گونه تعارض منافعی برای نویسندگان وجود ندارد.

 

منابع

1. Nisbet RM, Polanco JC, Ittner LM, Götz J. Tau aggregation and its interplay with amyloid-β. Acta Neuropathol. 2015;129(2):207-220. doi:10.1007/s00401-014-1371-2.

2. Godarzi F, Nikbakht H, Abednatanzi H, Ebrahim K, Ghazalian F. Comparison the effect of aerobic and resistance training on some oxidative parameters and TGF-β in cardiac tissue of elderly rats. RJMS. 2020; 27(3):93-100. [In Persian]. http://rjms.iums.ac.ir/article-1-6109-en.html

3. Querfurth HW, LaFerla FM. Alzheimer's disease [published correction appears in N Engl J Med. 2011 Feb 10;364(6):588]. N Engl J Med. 2010;362(4):329-344. doi:10.1056/NEJMra0909142.

4. Babaei Abraki S, Chavoshi-Nezhad S. Mitochondrial defects and oxidative stress in alzheimer disease. Shefaye Khatam. 2014; 2(1):85-94. [In Persian] http://shefayekhatam.ir/article-1-67-en.html.

5. Parsa N. Alzheimer’s Disease: A medical challenge of 21st century. J Arak Uni Med Sci. 2011; 14(2):100-108 [In Persian].  http://jams.arakmu.ac.ir/article-1-1174-en.html.

6. Akbari Kamrani AA, Shams A, Abdoli B, Shamsipour Dehkordi P. The effect of low and moderate Intensity aerobic exercises on self-concept in older adults. Salmand: Iranian Journal of Ageing. 2015; 10(2):188-195 [In Persian].  http://salmandj.uswr.ac.ir/article-1-713-en.html.

7. Peric A, Annaert W. Early etiology of Alzheimer's disease: tipping the balance toward autophagy or endosomal dysfunction?. Acta Neuropathol. 2015;129(3):363-381.  doi:10.1007/s00401-014-1379-7.

8. Abramov E, Dolev I, Fogel H, Ciccotosto G.D, Ruff E, et al. Amyloid-β as a positive endogenous regulator of release probability at hippocampal synapses. Nature neuroscience. 2009; 12(12):1567-1576. doi:10.1038/nn.2433.

9. Dorostkar MM, Zou C, Blazquez-Llorca L, Herms J. Analyzing dendritic spine pathology in Alzheimer's disease: problems and opportunities. Acta Neuropathol. 2015;130(1):1-19. doi:10.1007/s00401-015-1449-5.

10. Thal DR, Walter J, Saido TC, Fändrich M. Neuropathology and biochemistry of Aβ and its aggregates in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol. 2015;129(2):167-182. doi:10.1007/s00401-014-1375-y.

11. Vinters HV. Emerging concepts in Alzheimer's disease. Annu Rev Pathol. 2015;10:291-319. doi:10.1146/annurev-pathol-020712-163927.

12. Pasand Mojdeh H, Alipour F, Borhani Haghighi M. Alzheimer's Disease: Background, Current and Future Aspects. Shefaye Khatam. 2016; 4(3):70-80 [In Persian]. http://shefayekhatam.ir/article-1-963-en.html.

13. Biensø RS, Olesen J, Gliemann L, et al. Effects of exercise training on regulation of skeletal muscle glucose metabolism in elderly men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70(7):866-872. doi:10.1093/gerona/glv012.

14. Lin TW, Shih YH, Chen SJ, et al. Running exercise delays neurodegeneration in amygdala and hippocampus of Alzheimer's disease (APP/PS1) transgenic mice. Neurobiol Learn Mem. 2015;118:189-197.  doi:10.1016/j.nlm.2014.12.005.

15. Dao AT, Zagaar MA, Alkadhi KA. Moderate treadmill exercise protects synaptic plasticity of the dentate gyrus and related signaling cascade in a rat model of alzheimer's disease [published correction appears in Mol Neurobiol. 2018 Jan;55(1):901]. doi: 10.1007/s12035-017-0788-8].

16. Salehi A, Abbaszadeh H, Farzanegi P. The Effect of periodic exercise and resveratrol supplementation on the expression of parg coactivator-1 alpha and pyruvate dehydrogenase kinase genes in gastrocnemius muscle of old rats with type 2 diabetes. Intern Med Today. 2019; 26(1):68-81. http://imtj.gmu.ac.ir/article-1-3301-en.html

17. Khodadadi D, Gharakhanlou R, Nakhdi N, Selimi M, Azimi M, Shahid A. The effect of four weeks prior exercise training on the level of soluble amyloid beta and memory impairment in rats with Alzheimer's disease induced by Aβ-42 injection. Razi Journal of Medical Sciences. 2017; 24(165) [In Persian]. http://rjms.iums.ac.ir/article-1-5023-en.html.

18. Van Dyck CH. Anti-Amyloid-β Monoclonal Antibodies for Alzheimer's Disease: Pitfalls and Promise. Biol Psychiatry. 2018;83(4):311-319. doi:10.1016/j.biopsych.2017.08.010.

19. Li HL, Wang HH, Liu SJ, et al. Phosphorylation of tau antagonizes apoptosis by stabilizing beta-catenin, a mechanism involved in Alzheimer's neurodegeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(9):3591-3596. doi:10.1073/pnas.0609303104.

20. Kim BK, Shin MS, Kim CJ, Baek SB, Ko YC, Kim YP. Treadmill exercise improves short-term memory by enhancing neurogenesis in amyloid beta-induced Alzheimer disease rats. J Exerc Rehabil. 2014;10(1):2-8. doi:10.12965/jer.140086.

21. Liu HL, Zhao G, Zhang H, Shi LD. Long-term treadmill exercise inhibits the progression of Alzheimer's disease-like neuropathology in the hippocampus of APP/PS1 transgenic mice. Behav Brain Res. 2013;256:261-272.  doi:10.1016/j.bbr.2013.08.008.

22. Kang EB, Kwon IS, Koo JH, et al. Treadmill exercise represses neuronal cell death and inflammation during Aβ-induced ER stress by regulating unfolded protein response in aged presenilin 2 mutant mice. Apoptosis. 2013;18(11):1332-1347. doi:10.1007/s10495-013-0884-9.

23. Yaghoubi A, Saghebjoo M, Fallah Mohammadi Z, Hedayati M, Hajizadeh Moghaddam A. effects of continuous training intensity on Amyloid Beta1-42(Aβ1-42) levels in hippocampus of homocysteine-induced Alzheimer's model rats. J Arak Uni Med Sci 2016; 18 (11) :83-93. http://jams.arakmu.ac.ir/article-1-3870-en.html.

24. Selkoe DJ, Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years. EMBO Mol Med. 2016; 1;8(6):595-608. doi:10.15252/emmm.201606210.

25. Gispen WH, Biessels GJ. Cognition and synaptic plasticity in diabetes mellitus. Trends Neurosci. 2000; 23(11):542-549. doi:10.1016/s0166-2236(00)01656-8.

26. Sojkova J, Zhou Y, An Y, Kraut MA, Ferrucci L, Wong DF, Resnick SM. Longitudinal patterns of β-amyloid deposition in nondemented older adults. Arch Neurol. 2011 May;68(5):644-9. doi:10.1001/archneurol.2011.77.

27. Butterfield DA, Sultana R. Methionine-35 of aβ(1-42): importance for oxidative stress in Alzheimer disease. J Amino Acids. 2011; 198430. doi:10.4061/2011/198430.

28. Glabe CC. Amyloid accumulation and pathogensis of Alzheimer's disease: significance of monomeric, oligomeric and fibrillar Abeta. Subcell Biochem. 2005;38:167-177. doi:10.1007/0-387-23226-5_8.

29. Caspersen C, Wang N, Yao J, et al. Mitochondrial Abeta: a potential focal point for neuronal metabolic dysfunction in Alzheimer's disease. FASEB J. 2005;19(14):2040-2041. doi:10.1096/fj.05-3735fje. 

30. Boyd-Kimball D, Sultana R, Mohmmad-Abdul H, Butterfield DA. Rodent Abeta(1-42) exhibits oxidative stress properties similar to those of human Abeta(1-42): Implications for proposed mechanisms of toxicity. J Alzheimers Dis. 2004;6(5):515-525. doi:10.3233/jad-2004-6509.

31. Nishida N, Nagata N, Toda H, et al. Association of lipocalin-type prostaglandin D synthase with disproportionately enlarged subarachnoid-space in idiopathic normal pressure hydrocephalus. Fluids Barriers CNS. 2014;11(1):9.  doi:10.1186/2045-8118-11-9.

32. Gomez-Casado E, Estepa A, Coll JM. A comparative review on European-farmed finfish RNA viruses and their vaccines [published correction appears in Vaccine. Vaccine. 2011; 29(15):2657-2671. doi:10.1016/j.vaccine.2011.01.097.

33. Viola KL, Klein WL. Amyloid β oligomers in Alzheimer's disease pathogenesis, treatment, and diagnosis. Acta Neuropathol. 2015;129(2):183-206. doi:10.1007/s00401-015-1386-3.

34. Uslu S, Akarkarasu ZE, Ozbabalik D, et al. Levels of amyloid beta-42, interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in Alzheimer's disease and vascular dementia. Neurochem Res. 2012;37(7):1554-1559. doi:10.1007/s11064-012-0750-0.

35. Cavallucci V, D’Amelio M, Cecconi F. Aβ toxicity in Alzheimer's disease. Molecular neurobiology. 2012; 45:366-378. doi:10.1007/s12035-012-8251-3.

36. Souza AD, Goto GO, Mainardi JA, Coelho AV, Tadini CC. Cassava starch composite films incorporated with cinnamon essential oil: Antimicrobial activity, microstructure, mechanical and barrier properties. LWT-Food Science and Technology. 2013; 54(2):346-352. https://doi.org/10.1016/j.lwt.2013.06.017.

37. Paillard T, Rolland Y, de Souto Barreto P. Protective effects of physical exercise in alzheimer's disease and parkinson's disease: A Narrative Review. J Clin Neurol. 2015;11(3):212-9. doi:10.3988/jcn.2015.11.3.212.

38. Rodriguez-Ayllon M, Solis-Urra P, Arroyo-Ávila C, et al. Physical activity and amyloid beta in middle-aged and older adults: A systematic review and meta-analysis. J Sport Health Sci. 2024;13(2):133-144. doi:10.1016/j.jshs.2023.08.001.

39. Slee MG, Rainey-Smith SR, Villemagne VL, et al. Physical activity and brain amyloid beta: A longitudinal analysis of cognitively unimpaired older adults. Alzheimers Dement. 2024;20(2):1350-1359. doi:10.1002/alz.13556.

40.Yazdian MR, Khalaj A, Kalhor N. The effect of caloric restriction and treadmill exercise on reserpine-induced catalepsy in a rat model of parkinson's Disease. Shefaye Khatam 2018; 6(4):45-52. http://shefayekhatam.ir/article-1-1827-en.html.

41. Elias A, Padinjakara N, Lautenschlager NT. Effects of intermittent fasting on cognitive health and Alzheimer's disease. Nutr Rev. 2023;81(9):1225-1233. doi:10.1093/nutrit/nuad021.

2

 

---

[1]  . Corresponding author

Mahtab Moazzami

Address: Department of Exercise Physiology, Faculty of Sport Sciences, Ferdowsi University of Mashhad, Mashhad, Iran

Tel: [phone]

Email: [e-mail]

 

[2]  . نویسنده مسوول

مهتاب معظمی

نشانی: گروه فیزیولوژی ورزش، دانشکده تربیت بدنی و علوم ورزشی، دانشگاه فردوسی مشهد، مشهد، ایران 

تلفن: [phone]

ایمیل: [e-mail]

 

[3]  Amyloid beta (Aβ)

[4]   Tau protein

[5]  Amyloid-beta precursor protein (APP)

[6]  Neurofibrillary tangles (NFTs)

[7]  Cerebral amyloid angiopathy (CAA)

[8]  The polymerase chain reaction (PCR)