lncRNAها در بیماری مولتیپل اسکلروزیس

محورهای موضوعی : ژنتیک مولکولی میکروارگانیسم ها

نسرین نصیری کلیشادی ^{1
*} , زهرا زمانزاده ² , آیدا مهدی پور ³ , آرین مهدی پور ⁴

1 - گروه ژنتیک، دانشکده علوم پایه، واحد شهرکرد، دانشگاه آزاد اسلامی، شهرکرد، ایران
2 - گروه زیست فناوری، دانشکده علوم و فناوری زیستی، دانشگاه شهید اشرفی اصفهانی، اصفهان، ایران
3 - گروه علوم تجربی، دانشگاه اصفهان، اصفهان، ایران
4 - گروه دندانپزشکی، دانشکده دندانپزشکی، دانشگاه پدیا تریچیسکی، سنت پترزبورگ، روسیه

تاریخ دریافت : 1404/04/17 تاریخ پذیرش : 1404/05/14 تاریخ انتشار : 1404/06/03

کلید واژه: lncRNA, بیماری خود ایمن, مولتیپل اسکلروزیس, بیومارکر,

چکیده مقاله :

بیماری مالتیپل اسکلروزیس یا ام اس، یک بیماری التهابی مزمن سیستم عصبی مرکزی (CNS) از نوع خود ایمن میباشد که با دمیلیناسیون اکسون و اختلال در پیام رسانی عصب همراه میباشد. ام اس یک بیماری چند عاملی است که ناشی از تعامل محیط، ژنتیک و عوامل اپیژنتیکی میباشد. از جمله عوامل اپیژنتیکی موثر در این زمینه انواع RNAهای غیر کد کننده میباشند که در تنظیم بیان ژنها موثرند. lncRNAها، RNAهای غیر کد کنندهی بلندی هستند که بیش از 200 نوکلئوتید طول دارند و نقش مهمی در تنظیم بیان ژن دارند. بیش از نیمی از lncRNAها در سلولهای سیستم عصبی مرکزی بیان میشوند و بیان آنها در تکامل و عملکرد سیستم عصبی حائز اهمیت میباشد. آنها در تکامل قسمتهای مختلف مغز و تمایز الیگودندروسیتها و میلیناسیون دخالت دارند. همچنین مشخص شده است که بیان غیر عادی lncRNAها با تنظیم بیان ژنها و نیز همکاری در فرایندهای بیولوژیکی، تاثیر بسزایی در پاتوزنز و پیشرفت بیماریهای سیستم ایمنی همچون ام اس داشته و نقش مهمی را در تنظیم عملکرد ایمنولوژی ایفاء میکنند.

طی مطالعهی مروری حاضر بررسی مقالههای متعدد در زمینهی تاثیر lncRNAها بر بیماری ام اس نشان می دهد که lncRNAهای HOTAIR، NEAT1، TUG6، ENST00000491934.2، HSP90AA4P، XR-132575.3، lnc DC در بیماری ام اس موثر بوده و lncRNAهای GAS5، UC.341، RN7SK، PANDA، THRIL، ENSG00000231898.3، XLOC-009626، XLOC-010881، TOB1-AS1 و linc_MAF-4 با افزایش بیان و lncRNAهای PVT1، FAS-AS1 و ENSG00000233392.1، ENSG00000259906.1 و XLOC-010931 با کاهش بیان در افراد بیمار نسبت به افراد سالم و UCA1 و CCAT2 با تفاوت بیان میان زنان بیمار و سالم بالای 40 سال همراه است. بیان غیر عادی lncRNAها در پاتوژنز و پیشرفت بیماری ام اس موثر بوده و امید است با مطالعه بر روی آنها راه درمانی جدید و نیز بیومارکری جهت تشخیص زود هنگام و ارزیابی درمانها و سیر بیماری ارائه شود.

چکیده انگلیسی:

Multiple sclerosis is a chronic inflammatory and Autoimmune disease of the CNS, which is associated with axon demyelination and disruption of nerve signaling. MS is a multifactorial disease caused by the interaction of environment, genetics and epigenetic factors. Among the effective epigenetic factors in this field are types of ncRNAs that are effective in regulating gene expression. lncRNAs are long non-coding RNAs that are more than 200 nucleotides long and play an important role in regulating gene expression. More than half of lncRNAs are expressed in the cells of the central nervous system, their expression is important in the development and function of the nervous system. They are involved in the development of different parts of the brain, the differentiation of oligodendrocytes and myelination. It has also been found, the abnormal expression of lncRNAs by regulating gene expression and cooperation in biological processes has a significant impact on the pathogenesis and progression of immune system diseases like MS and plays an important role in regulating the function of immunology. In the present review study, a review of articles on the effect of lncRNAs on MS shows that lncRNAs like HOTAIR, NEAT1, TUG6, ENST00000491934.2, HSP90AA4P, XR-132575.3, lnc DC are effective in MS, GAS5, UC.341, RN7SK, PANDA, THRIL, ENSG00000231898.3, XLOC-009626, XLOC-010881, TOB1-AS1 and linc_MAF-4 with increased expression and PVT1, FAS- AS1, ENSG00000233392.1, ENSG00000259906.1 and XLOC-010931 are associated with decreased expression in patients compared to healthy individuals, and UCA1 and CCAT2 are associated with expression differences between diseased and healthy women over 40. Abnormal expression of lncRNAs is effective in the pathogenesis and progression of MS, and it is hoped that by studying them, new therapeutic approaches and biomarkers for early diagnosis and evaluation of treatments and the course of the disease will be provided.

منابع و مأخذ:

1. McFarland HF, Martin R. Multiple sclerosis: a complicated picture of autoimmunity. Nature
immunology. 2007;8(9):913. 2. Zamanzadeh Z, Ahangari G, Ataei M, Pouragahi S, Nabavi SM, et al. Association of new putative epitopes of myelin proteolipid protein (58-74) with pathogenesis of multiple sclerosis. Iranian Journal of Allergy, Asthma and Immunology. 2016;15(5):394-402.3. Calabrese R, Valentini E, Ciccarone F, Guastafierro T, Bacalini MG, et al. TET2 gene expression and 5- hydroxymethylcytosine level in multiple sclerosis peripheral blood cells. Biochimica et Biophysica Acta
(BBA)-Molecular Basis of Disease. 2014;1842(7):1130-6. 4. Singh RP, Massachi I, Manickavel S, Singh S, Rao NP, et al. The role of miRNA in inflammation and
autoimmunity. Autoimmunity reviews. 2013;12(12):1160-5. 5. Song X, Cao G, Jing L, Lin S, Wang X, et al. Analysing the relationship between lnc RNA and protein‐ coding gene and the role of lnc RNA as ce RNA in pulmonary fibrosis. Journal of cellular and molecular
medicine. 2014;18(6):991-1003. 6. Carrieri C, Forrest AR, Santoro C, Persichetti F, Carninci P, et al. Expression analysis of the long noncoding RNA antisense to Uchl1 (AS Uchl1) during dopaminergic cells' differentiation in vitro and in
neurochemical models of Parkinson's disease. Frontiers in cellular neuroscience. 2015;9:114. 7. Chang YN, Zhang K, Hu ZM, Qi HX, Shi ZM, et al. Hypoxia-regulated lncRNAs in cancer. Gene.
2016;575(1):1-8. 8. Wan G, Hu X ,Liu Y, Han C, Sood AK, et al. A novel non‐coding RNA lncRNA‐JADE connects DNA
damage signalling to histone H4 acetylation. The EMBO journal. 2013;32(21):2833-47. 9. Zhang F, Gao C, Ma XF, Peng XL, Zhang RX, et al. Expression Profile of Long Noncoding RNA s in Peripheral Blood Mononuclear Cells from Multiple Sclerosis Patients. CNS neuroscience & therapeutics. 2016
;22(4):298-305. 10. Kugel JF, Goodrich JA. Non-coding RNAs: key regulators of mammalian transcription. Trends in
biochemical sciences. 2012;37(4):144-51. 11. Gharesouran J, Taheri M, Sayad A, Ghafouri Fard S, Mazdeh M, et al. The growth arrest-specific transcript 5 (GAS5) and nuclear receptor subfamily 3 group C member 1 (NR3C1): novel markers involved
in multiple sclerosis. International journal of molecular and cellular medicine. 2018;7(2):102. 12. Bassett AR, Akhtar A, Barlow DP, Bird AP, Brockdorff N, et al. Science forum: considerations when
investigating lncRNA function in vivo. elife. 2014;3:e03058. 13. Horak P, Crawford AR, Vadysirisack DD, Nash ZM, DeYoung MP, et al. Negative feedback control of HIF-1 through REDD1-regulated ROS suppresses tumorigenesis. Proceedings of the National Academy of
Sciences. 2010;107(10):4675-80. 14. Mao L, Ding J, Zha Y, Yang L, McCarthy BA, et al. HOXC9 links cell-cycle exit and neuronal differentiation and is a prognostic marker in neuroblastoma. Cancer research. 2011;71(12):4314-24. 15. Pahlevan Kakhki M, Nikravesh A, Shirvani Farsani Z, Sahraian MA, Behmanesh M. HOTAIR but not ANRIL long non‐coding RNA contributes to the pathogenesis of multiple sclerosis. Immunology. 2018
;153(4):479-87. 16. Rinn JL, Kertesz M, Wang JK, Squazzo SL, Xu X, et al. Functional demarcation of active and silent
chromatin domains in human HOX loci by noncoding RNAs. cell. 2007;129(7):1311-23. 17. Yap KL, Li S, Muñoz Cabello AM, Raguz S, Zeng L, Mujtaba S, et al. Molecular interplay of the noncoding RNA ANRIL and methylated histone H3 lysine 27 by polycomb CBX7 in transcriptional
silencing of INK4a. Molecular cell. 2010;38(5):662-74. 18. Santoro M, Nociti V, Lucchini M, De Fino C, Losavio FA, et al. Expression profile of long non-coding
RNAs in serum of patients with multiple sclerosis. Journal of Molecular Neuroscience. 2016;59(1):18-23. 19. Sunwoo H, Dinger ME, Wilusz JE, Amaral PP, Mattick JS, et al. MEN ε/β nuclear-retained non-coding RNAs are up-regulated upon muscle differentiation and are essential components of paraspeckles. Genome
research. 2009;1.59-347:)3(9 20. Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, et al. An architectural role for a nuclear noncoding RNA: NEAT1 RNA is essential for the structure of paraspeckles. Molecular cell. 2009
;33(6):717-26. 21. Dastmalchi R, Omrani MD, Mazdeh M, Arsang-Jang S, Movafagh A, et al. Expression of Long NonCoding RNAs (UCA1 and CCAT2) in the Blood of Multiple Sclerosis Patients. Iranian Red Crescent Medical Journal. 2018;20.)8
(22. Eftekharian MM, Ghafouri Fard S, Soudyab M ,Omrani MD, Rahimi M, et al. Expression analysis of long non-coding RNAs in the blood of multiple sclerosis patients. Journal of Molecular Neuroscience. 2017
;63(3-4):333-41. 23. Zhang F, Liu G, Wei C, Gao C, Hao J. Linc-MAF-4 regulates Th1/Th2 differentiation and is associated
with the pathogenesis of multiple sclerosis by targeting MAF. The FASEB Journal. 2016;31(2):519-25. 24. Dehghanzad R, Kakhki MP, Alikhah A, Sahraian MA, Behmanesh M. The Putative Association of TOB1-AS1 Long Non-coding RNA with Immune Tolerance: A Study on Multiple Sclerosis Patients.
Neuromolecular medicine. 2019:1-11. 25. Moran VA, Perera RJ, Khalil AM. Emerging functional and mechanistic paradigms of mammalian long
non-coding RNAs. Nucleic acids research. 2012;40(14):63.400-91 26. Sun L, Goff LA, Trapnell C, Alexander R, Lo KA, et al. Long noncoding RNAs regulate adipogenesis.
Proceedings of the National Academy of Sciences. 2013;110(9):3387-92. 27. Zamanzadeh Z, Ataei M, Nabavi SM, Ahangari G, Sadeghi M , et al. In Silico Perspectives on the Prediction of the PLP’s Epitopes involved in Multiple Sclerosis. Iranian journal of biotechnology. 2017
;15(1):10. 28. Pauli A, Valen E, Lin MF, Garber M, Vastenhouw NL, et al. Systematic identification of long
noncoding RNAs expressed during zebrafish embryogenesis. Genome research. 2012;22(3):577-91. 29. Sigdel KR, Cheng A, Wang Y, Duan L, Zhang Y. The emerging functions of long noncoding RNA in
immune cells: autoimmune diseases. Journal of immunology research. 2015;2015. 30. Hauser SL, Oksenberg JR. The neurobiology of multiple sclerosis: genes, inflammation, and
neurodegeneration. Neuron. 2006;52(1):61-76. 31. Pouragahi S, Nassiri Asl M, Sahraian MA, Sadeghi M, Zamanzadeh Z, et al. Utility of Myelin Basic Protein as an Early Prognostic Biomarker in Multiple Sclerosis. Iranian Red Crescent Medical Journal. 2017
;19.)3( 32. Jimenez SA, Piera-Velazquez S. Potential role of human-specific genes, human-specific microRNAs and human-specific non-coding regulatory RNAs in the pathogenesis of Systemic Sclerosis and Sjögren's
Syndrome. Autoimmunity reviews. 2013;12(11):1046-51. 33. Wang P, Xue Y, Han Y, Lin L, Wu C, et al. The STAT3-binding long noncoding RNA lnc-DC controls
human dendritic cell differentiation. Science. 2014;344(6181):310-3. 34.
Esteller M. Non-coding RNAs in human disease. Nature reviews genetics. 2011;12(12):861. 35. Spurlock III CF, Tossberg JT, Guo Y, Collier SP, Crooke III PS, et al. Expression and functions of long
noncoding RNAs during human T helper cell differentiation. Nature communications. 2015;6:6932.

متن کامل:

رهیافت های نوین در علوم سلولی و مولکولی

JNACMS

دوره 3 شماره 1 بهار 1404

Journal homepage: https://sanad.iau.ir/journal/nacms

$C:\Users\Research Management\Downloads\photo14536250885.jpg$

lncRNAها در بیماری مولتیپل اسکلروزیس

نسرین نصیری*1، زهرا زمانزاده2، آیدا مهدیپور3، آرین مهدیپور4

1. گروه ژنتیک، دانشکده علوم پایه، واحد شهرکرد، دانشگاه آزاد اسلامی، شهرکرد، ایران

2. گروه زیست فناوری، دانشکده علوم و فناوری زیستی، دانشگاه شهید اشرفی اصفهانی، اصفهان، ایران

3. گروه علوم تجربی، دانشگاه اصفهان، اصفهان، ایران

4. گروه دندانپزشکی، دانشکده دندانپزشکی، دانشگاه پدیا تریچیسکی، سنت پترزبورگ، روسیه

اطلاعات مقاله		چکیده
تاریخچه مقاله: دریافت:17/04/1404 پذیرش:26/05/1404 چاپ: بهار 1404 DOI: doi.org/10.82415/NACMS.2025.1211343		بیماری مالتیپل اسکلروزیس یا ام اس، یک بیماری التهابی مزمن سیستم عصبی مرکزی (CNS) از نوع خود ایمن میباشد که با دمیلیناسیون اکسون و اختلال در پیام رسانی عصب همراه میباشد. ام اس یک بیماری چند عاملی است که ناشی از تعامل محیط، ژنتیک و عوامل اپیژنتیکی میباشد. از جمله عوامل اپیژنتیکی موثر در این زمینه انواع RNAهای غیر کد کننده میباشند که در تنظیم بیان ژنها موثرند. lncRNAها، RNAهای غیر کد کنندهی بلندی هستند که بیش از 200 نوکلئوتید طول دارند و نقش مهمی در تنظیم بیان ژن دارند. بیش از نیمی از lncRNAها در سلولهای سیستم عصبی مرکزی بیان میشوند و بیان آنها در تکامل و عملکرد سیستم عصبی حائز اهمیت میباشد. آنها در تکامل قسمتهای مختلف مغز و تمایز الیگودندروسیتها و میلیناسیون دخالت دارند. همچنین مشخص شده است که بیان غیر عادی lncRNAها با تنظیم بیان ژنها و نیز همکاری در فرایندهای بیولوژیکی، تاثیر بسزایی در پاتوزنز و پیشرفت بیماریهای سیستم ایمنی همچون ام اس داشته و نقش مهمی را در تنظیم عملکرد ایمنولوژی ایفاء میکنند. طی مطالعهی مروری حاضر بررسی مقالههای متعدد در زمینهی تاثیر lncRNAها بر بیماری ام اس نشان می دهد که lncRNAهای HOTAIR، NEAT1، TUG6، ENST00000491934.2، HSP90AA4P، XR-132575.3، lnc DC در بیماری ام اس موثر بوده و lncRNAهای GAS5، UC.341، RN7SK، PANDA، THRIL، ENSG00000231898.3، XLOC-009626، XLOC-010881، TOB1-AS1 و linc_MAF-4 با افزایش بیان و lncRNAهای PVT1، FAS-AS1 و ENSG00000233392.1، ENSG00000259906.1 و XLOC-010931 با کاهش بیان در افراد بیمار نسبت به افراد سالم و UCA1 و CCAT2 با تفاوت بیان میان زنان بیمار و سالم بالای 40 سال همراه است. بیان غیر عادی lncRNAها در پاتوژنز و پیشرفت بیماری ام اس موثر بوده و امید است با مطالعه بر روی آنها راه درمانی جدید و نیز بیومارکری جهت تشخیص زود هنگام و ارزیابی درمانها و سیر بیماری ارائه شود.
کلمات کلیدی: lncRNA، بیماری خود ایمن، مولتیپل اسکلروزیس، بیومارکر
* نویسنده مسئول: Email nasrinnasiri128@yahoo.com

مقدمه

مالتیپل اسکلروزیس¹ یک بیماری التهابی خودایمن² مزمن سیستم عصبی مرکزی³ (CNS) میباشد که توسط Tcellهای CD4+ واسطهگری میشود. این بیماری با دمیلینه شدن اکسون⁴ و آسیب عصبی شناسایی میشود (1, 2). بررسیهای اپیدمیولوژیک نشان میدهد که بیشترین میزان شیوع ام اس در اروپای شمالی دیده میشود و به گزارشی از مرکز ام اس ایران، کشور ایران در ابتلا به بیماری ام اس جزء ده کشور اول دنیاست. پاتوژنز این بیماری پیچیده بنظر میرسد و عوامل محیطی، ژنتیکی و اپیژنتیکی به عنوان فاکتورهای خطر در این بیماری موثر میباشند. تغییرات اپیژنتیک مانند متیلاسیون DNA و تغییرات هیستون و RNAهای غیر کد کنندهی پس از نسخه برداری ممکن است بر شروع و پیشرفت بیماری ام اس تاثیر داشته باشد (3).

lncRNA⁵ها، RNAهای غیر کد کنندهی بلند تنظیمی میباشند که ترجمه نشده و پروتئین رمز نمیکنند و تنها تعداد بسیار اندکی از آنها پپتیدهای کوچکی تولید میکنند. آنها طولی بیش از 200 نوکلئوتید داشته و در ژنوم یوکاریوتها وجود دارند (4, 5). lncRNAها در انواع فرایندهای بیولوژیکی دخالت میکنند و گزارش شده است که در بیماریهای از بین برندهی عصب، دیابت، سرطان و بیماریهای قلبی- عروقی نقش دارند (6, 7). بعلاوه آنها در تنظیم عملکردهای حیاتی مانند حفظ سلولهای بنیادی عصبی، نورونزایی، گلیوژنز، هموستاز و اتصالات سیناپتیک دخالت دارند. شواهد نشان میدهد که lncRNAها نقش کلیدی در تنظیم عملکردهای سیستم ایمنی دارند. بنابراین lncRNAها ممکن است در بیماری ام اس نیز که یک بیماری خود ایمن است، موثر باشند ولی نقش دقیق آنها در پاتوژنز بیماری ام اس هنوز بطور کامل مشخص نیست (5, 8). شناسایی نحوه ساخت و عملکرد lncRNAها در بیماریهای خود ایمن هنوز نیاز به مطالعات بیشتری دارد. در مجموع مطالعات کاربردی عملکرد بیولوژی lncRNAها و بیماریهای خود ایمن مانند ام اس میتواند در آینده باعث افزایش درک بیماریها و پاتوژنز آنها شود و همچنین تشخیص کلینیکال و مهار بیماریهای خود ایمن مبهمی چون ام اس بواسطهی lncRNAها عملی گردد.

مواد و روشکار

در مطالعهی مروری حاضر با بررسی در پایگاه NCBI و مقالههای متعدد در زمینهی تاثیر lncRNAها بر بیماری ام اس، کلید واژهها مشخص شده و در این زمینه اطلاعات جمع آوری و مورد استفاده قرار گرفت.

نتایج

lncRNAها نقش کلیدی را در تنظیم عملکرد سیستم ایمنی ایفا میکنند که در ابتلا به بیماری ام اس موثر میباشند (9). lncRNAی GAS5⁶ با نقش تله مانند خود گیرندهی گلوکوکورتیکوئید (GR⁷) را به دام انداخته و از نسخه برداری ژنهای هدف ممانعت بعمل میآورد در نتیجه از رشد سلول جلوگیری کرده و موجب مرگ سلولی میگردد (10). این lncRNA بدلیل ممانعت از تقسیم سلولی میتواند در پاتوژنز ام اس و در تنظیم بیان ژن NR3C1⁸ نقش داشته باشد. بیان GAS5 و ژن NR3C1 در بیماران مبتلا به ام اس بررسی گردیده است و نتایج حاکی از افزایش بیان GAS5 در خون بیماران مبتلا به ام اس در مقایسه با افراد سالم میباشد. این یافتهها بر اینکه GAS5 ممکن است نقش مهمی را در اتیولوژی مولکولی و درمانی ام اس ایفا کند، اشاره دارد (11). در مطالعهای که توسط فانگ ژانگ⁹ و همکارانش در سال 2016 انجام شد، عملکردهای lncRNAها بر مبنای هم بیانی ژنها و فرایندهای آنالیز بیولوژیکی تحت مطالعه قرار گرفت و مقدار lncRNAها مانند mRNAها در خون محیطی بیماران ام اس و افراد سالم بعنوان گروه کنترل بررسی شدند و رابطهای میان lncRNA و mRNA مشخص گردید. در نتایج این مطالعه آمده است که در بیماران مبتلا به اماس نسبت به گروه کنترل سالم بیان 2353 عدد lncRNA و 1037 عدد mRNA افزایش و 389 عدد lncRNA و 279 mRNA کاهش مییابد. در مقایسهای که ما بین افراد مبتلا به ام اس و افراد سالم کنترل انجام گرفت، lncRNAها با اتصال به ژنهای هدف در تنظیم هدایت اکسون، فعالیت گیرندههای هدایت اکسون و تنظیم کموتاکسی سلولهای اندوتلیال¹⁰ ارتباط داشتند. بسیاری از آنها در پاتوژنز ایمنی بیماری ام اس نقش داشتند، بنابراین این نتایج اطلاعات جدیدی را برای مطالعات بیشتر بر روی ام اس فراهم میکند. یافتههای این تحقیق نشان میدهد که lncRNAی بیان شدهی متفاوت ممکن است در فرایند ام اس مهم باشد. با این حال مکانیسمهای مولکولی خاص و عملکردهای بیولوژی این lncRNAها در پاتوژنز ام اس نیازمند مطالعه بیشتر است (9). با استفاده از مطالعات بیوانفورماتیک میتوان پیش بینی کرد که lncRNAهای متمایز بیان شده احتمالا قادر به تنظیم بیان ژن بصورت سیس و ترانس میباشند (12). درتنظیمات سیس زمانی که یک lncRNA رونویسی میشود، بر بیان ژنهای مجاور تاثیر میگذارد. با غربالگری ژنهای هم بیان در نزدیکی lncRNAهای بیان شدهی مختلف، بسیاری از ژنهای هدف تنظیم کننده سیس کشف شدند. بعنوان مثال ژن HOXC9 ممکن است هدف lncRNAی UC.341 باشد که در خون محیطی بیماران مبتلا به ام اس 2.9 برابر افزایش بیان نشان داده است. گزارش شده که HOXC9 موجب تنظیمات مجموعهای از ژنها برای هماهنگی فرایندهای سلولهای مختلف در تمایز عصب میشود (9).

مثال دیگر از تنظیم سیس ژن DDIT4 است که بالا دست ENS00000491934.2 میباشد و 87/2 برابر افزایش بیان را در بیماران اماس نسبت به افراد سالم نشان میدهد. پروتئین DDIT به میتوکندری متصل شده و نقش مهمی را در کاهش تولید و انتشار ROS¹¹ ایفا میکند که یکی از عوامل مهم پاتوژنز در ام اس میباشد (13, 14). دادهها نشان میدهد که بیان DDIT4 برای بقاء سلولهای بنیادی ضروری میباشد زیرا تنها سلولهایی که بیان بالایی از این ژن دارند قادر به مقاومت در برابر استرس اکسیداتیو (ROS) هستند . سلولهایی که این ژنها را به اندازهی کافی بیان نمیکنند احتمالا قبل از رسیدن به حالت بالغ میمیرند، بنابراین تصور میشود که lncRNAهای ENST00000491934.2 و HSP90AA4P ممکن است در پاتوفیزیولوژی ام اس با تنظیم بیان ژنهای HOXC9 و DDIT4 دخیل باشند. در مدل ترانس lncRNA میتواند بر روی ژنهای هدف خود از طریق اتصال به فاکتورهای رونویسی عمل کند. برای مثال lncRNAی XR-132575.3 میتواند نسخه برداری NKX2-5 را تحت تاثیر قرار دهد (9). اولین گزارش در مورد بیان lncRNAهای HOTAIR¹² و ANRIL¹³ در بیماران مبتلا به ام اس در زمینهی عملکرد ویتامین D توسط پهلوان و همکارانش در سال 2017 انجام گرفت. در این مطالعه نشان داده شد که lncRNAی HOTAIR با پاتوژنز بیماری ام اس در ارتباط میباشد ولی در مورد lncRNAی ANRIL این ارتباط دیده نشد (15). حساسیت سلول به HOTAIR و مهار فاکتور نکروز تومورα (TNFα)، آپوپتوز را القاء میکند و بطور خاص در پاتوژنز سرطان دخیل میباشد. اطلاعات کمی در مورد بیان HOTAIR و اثرات آن در بیماریهای وابسته به سیستم ایمنی مانند ام اس وجود دارد. عملکرد ویتامین D بعنوان یک عامل اپیژنتیک بواسطهی lncRNAها تنظیم میگردد (4). بنظر میرسد که ویتامین D تاثیر بسزایی در بیان HOTAIR و مکانیسمهای مربوط به التهاب دارد که در پاتوژنز بیماری ام اس و انسفالومیلیت¹⁴ دخیل میباشد (15). جایگاه این lncRNA داخل خوشه ژنی HOX C بر روی کروموزوم 12 میباشد. رین و همکارانش در سال 2007 نشان دادهاند که HOTAIR بر کروماتین خاموش کننده HOX D بر روی کروموزوم 2 میباشد. HOTAIR عملکرد زیستی خود را با فراخواندن و اتصال مجموعههای بازآرایی کروماتین به HOX D اعمال میکند. در واقع این lncRNA موجب تنظیم بیان ژنهای HOX انسانی میشود و نقش مهمی در تنظیم اپیژنتیک دارد (14, 16). LncRNAی ANRIL در بیماریهای چند شکلی بعنوان یک نقطهی داغ بشمار میرود. این lncRNA باعث کنترل تقسیم سلولی شده و نسبت به پاسخهای التهابی نقش تنظیمی دارد. این lncRNA از طریق عملکرد اپیژنتیکی بر بیان ژن مجاور خود که CDKN2 A/B است تاثیر میگذارد (17). سانتورو و همکارانش طی تحقیقاتی نشان دادند که سه lncRNAی NEAT1¹⁵ و TUG1¹⁶، RN7SK¹⁷ نقش مهمی را در فرایندهای از بین برندهی عصب بازی میکنند که این نتایج حاکی از آن است که این lncRNAها ممکن است در پاتوژنز بیماری ام اس دخیل باشند (18). به نظر میرسد مشارکت NEAT1 در ساخت Para speckle در سیگنالینگ ¹⁸TLR3 اهمیت داشته باشد (18). Para speckleها برای رونوشت برداری توسط RNA pol II در هسته لازم بوده و در باز کردن DNA و فرایندهای رونویسی و نیز پردازش نقش ایفا میکنند (19). آنها پس از رونویسی با نگهداری از mRNAی پردازش شده میتوانند بیان ژن را تنظیم کنند (20). NEAT1 بیان IL8 را با دور نگه داشتن یک پروتئین Para speckle سرکوب کننده از پروموتر، افزایش میدهد بنابراین IL-8 در سرم افراد مبتلا به ¹⁹RRMS و همچنین در مغز افراد بیمار افزایش مییابد (18).

lncRNAی دیگر TUG1 میباشد که هدف پائین دست ژن P53 است، که در فرایند آپوپتوز و از بین رفتن عصب دخیل میباشد. lncRNA RN7SK قسمتی از کمپلکس کیناز سلولی PTEFb را سرکوب میکند که در تمایز سلولهای T CD4+ دخیل میباشد. این lncRNA میتواند بعنوان یک عنصر التهاب در بیماری ام اس و بیماری IIM²⁰ موثر باشد. مشخص شده است که lncRNA RN7SK در هر دو این بیماریها افزایش بیان نشان میدهد (18). LncRNAی PANDA²¹ بطور معناداری در خون محیطی افراد بیمار نسبت به افراد سالم افزایش بیان دارد. این lncRNA با اتصال به فاکتور رونویسی NF-YA در مهار آپوپتوز نقش دارد (21). همچنین سه lncRNAی ENSG00000231898.3 و XLOC-009626 و نیز XLOC-010881 در بیماران مبتلا به ام اس نسبت به افراد سالم افزایش و سه lncRNAی ENSG00000233392.1، ENSG00000259906.1 و XLOC-010931 در افراد بیمار کاهش بیان نشان میدهند (9). در تحقیقی دیگر نشان داده شد که lncRNAی THRIL²² در افراد بیمار نسبت به افراد سالم افزایش بیان داشت و lncRNAهای PVT-1²³ و FAS-AS1²⁴ دارای کاهش بیان بود که عملکرد آنها در پاتوژنز بیماری ام اس هنوز بخوبی شناخته نشده است (22). در سالهای اخیر ژانگ و همکارانش نشان دادند که linc²⁵_MAF-4 افزایش بیان معناداری در PBMCS افراد مبتلا به ام اس نسبت به افراد سالم دارد. خاصیت بازدارندگی MAF که یک فاکتور رونویسی سلول Th2 است، باعث تسهیل در تمایز Th1 و محدودیت در تمایز Th2 میگردد. بنابراین linc_MAF-4 با هدف قرار دادن MAF در تنظیم تمایز Th1 و Th2 نسبت Th1 را بر Th2 افزایش داده و باعث ایجاد بیماری میگردد (23). در مطالعهای میزان بیان ژن lncRNA TOB1-AS1 در سلولهای سفید خون محیطی بیماران ام اس از نوع عود کننده- بهبود یابنده در مقایسه با افراد سالم بررسی شد. نتایج افزایش معنیدار بیان TOB1 را در بیماران نسبت به افراد کنترل نشان داد که در مردان و زنان این بیان متفاوت بود که نشان دهندهی تاثیر احتمالی هورمونهای جنسی بر روی این ژن است. نتایج این مطالعه نقش احتمالی ژن TOB1-AS1 را در پاتوژنز بیماری مولتیپل اسکلروزیس نشان میدهد (24). در رابطه با بیان دو lncRNAی UCA1²⁶ و CCAT2²⁷ میان افراد بیمار و سالم تفاوتی دیده نشده است ولی تفاوت معناداری در بیان این دو lncRNA میان زنان بیمار و سالم بالای 40 سال مشاهده شده است. نتایج نشان میدهد که اثرات این دو lncRNA با هم بر روی پاتوژنز بیماری ام اس موثر بوده که بر مسیر سیگنالینگ سلولی چون WNT و NF-Kb تاثیر میگذارند (21). بطور کلی مطالعات اخیر نشان میدهد که lncRNAها نقش مهمی در تنظیم بیان ژن دارند و بیان غیر عادی آنها اغلب در پاتوژنز و پیشرفت بسیاری از بیماریها دخیل میباشند و بطور نزدیک با سیستم ایمنی در ارتباط هستند (25, 26). به هر جهت تشخیص تغییرات lncRNAها در بیماری ام اس هنوز در ابتدای مسیر بوده و مستلزم تحقیقات بیشتری میباشد.

بحث

بیماری ام اس یک بیماری التهابی با منشا خود ایمنی است که سیستم اعصاب مرکزی را درگیر میکند (27). نتایج تحقیقات اخیر نشان میدهد که بیان غیر عادی lncRNAها و تنظیمات آنها بر روی بیان ژنها میتواند بر ایجاد و سیر پیشرفت بیماری موثر باشد و تفاوتهای معنی داری در سطح بیان lncRNAها در افراد بیمار مبتلا به ام اس نسبت به افراد سالم وجود دارد. همچنین RNAهای غیر کد کننده در حفظ و نگهداری هموستاز بافت و سایر فرایندهای فیزیولوژیک هسته میتوانند موثر باشند (25, 26). آنها محافظت شدگی کمتری در یک گونه دارند و بیان آنها در بافت و سلول دارای الگوی ویژهای بوده و در سطح پائین و بیشتر در مغز و بیضه بیان میشوند (28).

شکل 1- تقسیم بندی RNAهای غیر کد کننده: LncRNAها را بر اساس مشخصاتشان به گروههای 1) enhancer lncRNA (eRNAs) که از تقویت کنندههای ژنی رونوشت برداری میشود. 2) CircRNA که ردهی جدیدی از lncRNAها هستند که بصورت حلقوی میباشند. 3) lncRNA-a (activated lncRNA gene) 4) ultra conserved elements gene (pseudogene) 5) telomere associated noncoding RNA (TERRAs) 6) transcribed Ultra Conserved Regions (TUCRs) طبقه بندی میکنند.

همانگونه که قبلا اشاره شد lncRNAها نقش مهمی در بیماریهای خودایمن مانند ام اس بازی میکنند (29). در بیماری ام اس سلولهای ایمنی موجود در خون محیطی در پاسخ به فرایندهای التهابی ناشی از عوامل پاتوژنز، فعال شده، از سد خونی مغزی عبور کرده و میتوانند آنتی بادیهایی را آزاد کنند که غلاف میلین و سلولهای گلیا²⁸ را هدف قرار دهد و منجر به مرگ سلولی الیگودندروسیتها شده که در نهایت موجب فاگوسیته شدن میلین مرده و تخریب شده، توسط ماکروفاژها میشود. از بین رفتن میلین منجر به کاهش تحریکپذیری و مختل شدن انتقال عصبی میگردد (30, 31). مشخص شده است که lncRNAها در پاتوژنز بیماریهای التهابی خودایمن مانند اریتماتوزیس لوپوس سیستمیک²⁹، آرتریت روماتوئید³⁰، پسوریازیس³¹، سندروم شوگرن اولیه³² و مالتیپل اسکلروزیس از طریق تاثیر بر فاکتورهای تنظیمی تعدادی از ژنها و مسیرهای آنها همچون سیگنالینگ حائز اهمیت میباشند (4, 32). فعالیت متفاوت سلولهای ایمنی و توسعه نامتعادل سلولهایT ، B و NK در بیماریهای خود ایمن میتواند بطور مستقیم با lncRNAها ارتباط داشته باشند (29). lncRNAها با اثر تنظیم کنندگی بر تعامل پروتئین- پروتئین قسمتهای مهم فرایندهای ایمنی (واسطههای التهابی، تمایز و مهاجرت سلول ) را تحت کنترل قرار میدهد (33). در شرایط مختلف پاتولوژیکی مانند سرطان و بیماریهای سیستم عصبی، خطای رونویسی از lncRNAهای متفاوت در پاسخ به فعال سازی سلولهای ایمنی دیده میشود (34). در مجموع اگر چه هزاران lncRNA در ژنوم پستانداران توسط آنالیز بیوانفورماتیک از دادههای نسخه برداری شده شناسایی شدهاند، ولی دانش ما از خصوصیات کاربردی آنها بعنوان یک سطح نظارتی تاثیرگذار بر سیستم ایمنی و عملکرد آن، تا حد زیادی ناقص است (35).

نتیجهگیری کلی

با توجه به تحقیقات اخیری که انجام شده است، نتایج نشان دهندهی این است که بیان غیر عادی lncRNAها و تنظیمات آنها بر روی بیان ژنها میتواند بر ایجاد و سیر پیشرفت بیماری موثر باشد و تفاوتهای معنی داری در سطح بیان lncRNAها در افراد بیمار مبتلا به ام اس نسبت به افراد سالم وجود دارد. در آیندهای نزدیک با برنامههای کاربردی در شرایط آزمایشگاه و بدن انسان، شاهد پیشرفت تکنیکهای بیولوژی مولکولی همانند برشهای ژنی و تولید توالیهای ژنی خواهیم بود که شاید دستکاری lncRNAها بتواند در درمان بیماریهای خودایمن سودمند باشد. مطالعات گسترده بر روی lncRNAها و مکانیسم ویژهی آنها میتواند امید زیادی را در محققین حوزه ژنتیک برای درمان بیماریهای پیچیدهای مانند سرطان و بیماریهای خود ایمن از جمله ام اس ایجاد کند. امید است تحقیقات بر روی lncRNAها راه درمانی برای بیماران و نیز بیومارکری برای ارزیابی تلاشهای درمانی و سیر پیشرفت بیماری ارائه دهد.