توسعه داروهای لیپوزومی حامل آنتی بیوتیک
محورهای موضوعی : بیوتکنولوژی
1 - گروه زیست شناسی، دانشکده علوم زیستی، واحد ورامین-پیشوا، دانشگاه آزاد اسلامی، ورامین-پیشوا، ایران
کلید واژه: حامل های دارویی, لیپوزوم, انتی بیوتیک, میکروارگانیسم های مقاوم,
چکیده مقاله :
از زمان ظهور آنتی بیوتیک ها، فشار انتخابی بر میکروارگانیسم ها، باعث شکل گیری انواع مقاوم آنها شده است. برای مبارزه با عوامل بیماری زا نسل های مختلف آنتی بیوتیکی طراحی و استفاده شده اند اما به موازات آن انواع مقاوم تری از عوامل بیماری زا گسترش یافته است از این رو بکارگیری استراتژی های جدید برای مقابله با عوامل عفونی ضروری به نظر رسید. رشد علم نانو در زمینه پزشکی، راهکار مناسبی برای این منظور بود و نانوحامل های دارویی توسعه یافتند. لیپوزوم ها، نانوحامل هایی با بدنه لیپیدی هستند که ویژگی هایی همچون زیست سازگاری، فراهم زیستی، انتقال هدفمند، خاصیت دوگانه دوستی، تلفیق با غشا، رهش آهسته و کنترل شده دارو توجه محققان را به خود معطوف کرده است. در این مقاله مروری سعی شده است که با مطالعه سندهای علمی در زمینه لیپوزوم های حامل آنتی بیوتیک اطلاعاتی درباره فواید این سامانه دارویی ارائه شود.
Since the advent of antibiotics, selective pressure on microorganisms has caused the formation of resistant types. Different generations of antibiotics have been designed and used to fight pathogens, but at the same time, more resistant types of pathogens have been spread, so it is necessary to use new strategies to deal with infectious agents. The development of nanoscience in the field of medicine was a suitable solution for this purpose, and pharmaceutical nanocarriers were developed. Liposomes are nanocarriers with a lipid body whose features such as biocompatibility, bioavailability, targeted transfer, amphiphilic properties, integration with membranes, slow and controlled drug release have attracted the attention of researchers. In this review article, an attempt has been made to provide information about the benefits of this drug system by studying scientific documents in the field of antibiotic-carrying liposomes.
توسعه داروهای لیپوزومی حامل آنتی بیوتیک
چکیده:
از زمان ظهور آنتی بیوتیک ها، فشار انتخابی بر میکروارگانیسم ها، باعث شکل گیری انواع مقاوم آنها شده است. برای مبارزه با عوامل بیماری زا نسل های مختلف آنتی بیوتیکی طراحی و استفاده شده اند اما به موازات آن انواع مقاوم تری از عوامل بیماری زا گسترش یافته است از این رو بکارگیری استراتژی های جدید برای مقابله با عوامل عفونی ضروری به نظر رسید. رشد علم نانو در زمینه پزشکی، راهکار مناسبی برای این منظور بود و نانوحامل های دارویی توسعه یافتند. لیپوزوم ها، نانوحامل هایی با بدنه لیپیدی هستند که ویژگی هایی همچون زیست سازگاری، فراهم زیستی، انتقال هدفمند، خاصیت دوگانه دوستی، تلفیق با غشا، رهش آهسته و کنترل شده دارو توجه محققان را به خود معطوف کرده است. در این مقاله مروری سعی شده است که با مطالعه سندهای علمی در زمینه لیپوزوم های حامل آنتی بیوتیک اطلاعاتی درباره فواید این سامانه دارویی ارائه شود.
Development of liposomal formulations carrying antibiotics
Since the advent of antibiotics, selective pressure on microorganisms has caused the formation of resistant types. Different generations of antibiotics have been designed and used to fight pathogens, but at the same time, more resistant types of pathogens have been spread, so it is necessary to use new strategies to deal with infectious agents. The development of nanoscience in the field of medicine was a suitable solution for this purpose, and pharmaceutical nanocarriers were developed. Liposomes are nanocarriers with a lipid body whose features such as biocompatibility, bioavailability, targeted transfer, amphiphilic properties, integration with membranes, slow and controlled drug release have attracted the attention of researchers. In this review article, an attempt has been made to provide information about the benefits of this drug system by studying scientific documents in the field of antibiotic-carrying liposomes.
مقدمه:
الکساندر فیلیمینگ با مشاهده توقف رشد استافیلوکوک ها در حضور کپک پنی سیلیوم نوتاتوم پادزیست ها یا آنتی بیوتیک ها را به دنیا معرفی کرد(1). همه گیری بیماری های واگیردار در طی جنگ جهانی اول و دوم باعث توجه بیشتر به آنتی بیوتیک ها شد بطوری که انواع طبیعی، نیمه سنتزی و سنتزی (2) آن گسترش پیدا کرد. گرچه آنتی بیوتیک ها باعث نجات تعداد زیادی از بیماران درگیر به عفونت شدند اما پس از چندی به دو دلیل استفاده از آنتی بیوتیک ها با وسواس دنبال شد. آنتی بیوتیک ها مولکول های سمی ترشح شده از میکروارگانیسم ها جهت مقابله با دیگر میکروارگانیسم ها است (3) از این رو استفاده مکرر آنها می تواند اثرات جانبی بر روی سلول های انسانی داشته باشد همچنین در میکروارگانیسم ها نیز سازوکارهای مختلف برای مقابله با آنتی بیوتیک ها وجود دارد که پس از ورود به جامعه و مصرف، گونه های میکروبی مقاوم باقی می مانند بنابراین با ظهور هر آنتی بیوتیک گونه مقاوم تری از میکروارگانیسم ها بوجود امده است و بیم آن وجود دارد که یک عمل ساده جراحی منجر به عفونت غیرقابل درمان و مرگ بیمار شود. از این رو ضرورت توسعه روشهای درمانی جایگزین جهت مبارزه با میکروارگانیسم های بیماری زا احساس شد.
بهره گیری از سامانه های دارورسان برای افزایش راندمان درمان می توانست راه حلی برای بحران میکروارگانیسم های مقاوم به آنتی بیوتیک ها باشد. این سامانه ها با حمل دارو بر روی سطح و یا درون ساختار خود، قادر به آزادسازی آهسته، رسانش هدفمند، دارورسانی ترکیبی، ایجاد اثرات سینرژیک،کاهیدن غلظت داروی مورد نیاز و متعاقبا کاهش اثرات جانبی هستند(4).
نانوبیوتک ها که از ترکیب آنتی بیوتیک با انواع نانوساختارها (5) شامل لیپوزوم، ذرات لیپیدی، میسل، کوانتوم دات، نانوذرات فلزی( طلا، نقره، روی، زینک ...) شکل میگیرند (6) در جهت افزایش اثرگذاری بیشتر آنتی بیوتیک ها پایه گذاری شده اند.
در میان طیف گسترده از نانوپلتفرم‌ها، یکی از رویکردهای تحویلی در حال بررسی برای آنتی‌بیوتیک‌ها، لیپوزوم‌ها هستند (7-8). این سیستم‌های نانو مبتنی بر لیپید به عنوان حامل‌های دارو در دهه 1970 معرفی شدند و از آن زمان، پیشرفت‌های عظیم در فناوری لیپوزوم باعث جلب توجه به استفاده آنها به عنوان سیستم‌های تحویل کارآمد برای داروهای ضدباکتری شده است(9-10).
هدف این مقاله مروری بررسی فواید لیپوزوم ها برای حمل انتی بیوتیک ها بوده و به موارد مختلف اشاره شده است.
ساختار لیپوزوم
لیپوزوم ها ساختارهای کروی متشکل از لیپید است که الهام گرفته از غشا سلولی است. دیواره لیپوزوم ها از دو لایه لیپید تشکیل شده که دم های ابگریز لیپیدها به سمت یکدیگر و سرهای آبدوست در مجاورت با فضای بیرونی و حفره داخلی است (شکل1). لیپوزوم ها را می توان بر اساس روش ساخت، تعداد لایه، اندازه، بار و نوع اصلاح سطح طبقه بندی کرد.
شکل1: ساختار لیپوزوم و محل ذخیره شدن داروهای هیدروفیل و هیدروفوب
از نظر تعداد لایه لیپوزوم ها به گروه های تک لایه ( کوچک و بزرگ) و چند لایه تقسیم می شوند. لیپوزوم تک لایه ( SUV و LUV ) دارای فضای داخلی بزرگ بوده و امکان بارگیری داروی هیدروفیل بیشتری دارد . لیپوزوم چند لایه (MLV) که ساختاری همانند پیاز دارد از لایه های چندگانه درون هم تشکیل شده است (شکل2) و امکان بارگیری بیشتر داروهای هیدروفوب را دارد(11).
شکل2: انواع لیپوزوم از نظر تعداد لایه
با توجه به مواد بکار گرفته شده در فرمولاسیون لیپوزوم ها، انواع آنیونی، کاتیونی و خنثی قابل استحصال است. برای القا بار در لیپوزوم ها می توان از مولکول های لیپیدی باردار (فسفاتیدیل گلیسرول) و یا غیرلیپیدی باردار (دی ستیل فسفات) با درصد مولی های متنوع استفاده کرد تا بار مورد نظر در ذرات لیپوزومی القا شده و جهت بکارگیری برای هدف معینی استفاده شود (12).
لیپوزوم ها را می توان با کمک روش های ساده تا پیچیده، تهیه کرد. یکی از متداول ترین روش ها هیدراتاسیون فیلم خشک فسفولیپیدی است که برای اولین بار بنگهام از همین روش به ساخت لیپوزوم دست یافت. روش تبخیر فاز معکوس که به تهیه امولسیون روغن در آب می پردازد از دیگر روش های ساده است که می تواند جایگزین هیدراتاسیون فیلم خشک فسفولیپیدی شود. از روش های ساخت لیپوزوم می توان به روش مایع فوق بحرانی، روش کانال میکروفلوییدی، روش حرارتی، روش پرش pH، روش آبدهی و آبگیری مجدد، روش حذف دترجنت و روش تزریق حلال اشاره کرد(11). استفاده از هر روش وابسته به مواد بکار گرفته شده و همچنین دستیابی به فرمولاسیون لیپوزومی با ویژگی های دلخواه است؛ مثلا روش تبخیر فاز معکوس مناسب برای محصور سازی مولکول های سنگین است اما برای پپیتدها که در حلال آلی دناتوره می شوند مناسب نیست (11) و یا برای بدست اوردن فرمولاسیونی همگن نیاز است از روش آبدهی و ابگیری مجدد استفاده شود.
فواید لیپوزوم ها
زیست سازگاری
یکی از محدودیت های سامانه های دارورسان ویژگی زیست سازگاری است. لازم است این مواد پس از ورود به بدن باعث برانگیختن واکنش های التهابی و الرژیک نشوند (13)؛ همچنین مواد و مسیر تجزیه انها معلوم بوده و و سمیت ایجاد نکنند. از دیگر ویژگی های مواد زیست سازگار عدم انبار شدن ان در داخل سلول و در لیزوزوم است (14). بهره گیری از مولکول های طبیعی که در بدن وجود دارد مثل انواع لیپیدها، آلبومین، اسیدهای نوکلوئیک و غیره برای غلبه بر این محدودیت مناسب است زیرا مسیر تجزیه آنها در بدن مشخص است از این رو لیپوزوم ها که از لیپیدها تشکیل شده اند از سامانه های دارویی زیست سازگار است(15) که پس از مصرف سمیت ایجاد نمی کند.
انتقال داروهای آبگریز
بیشترین مولکول های تشکیل دهنده بدن، مولکول های آب هستند. ورود و انتقال دارو به هر بافتی نیاز به حلالیت در شرایط آبدوست درون بدن دارد از این رو استفاده از داروهای کم محلول و یا نامحلول در آب با محدودیت مواجه است. در ساختار لیپوزوم فضاهای هیدروفوب وجود دارد که می تواند باعث گیر انداختن مولکول های هیدروفوب شود. از آنتی بیوتیک های نامحلول و یا کم محلول در آب می توان به سیپروفلوکساسین (16)، آزیترومایسین (17) و اوفلوکساسین (18) اشاره کرد که فرمولاسیون های لیپوزومی آن تهیه شده اند.
انتقال دو دارو
وجود فضاهای آبدوست و آبگریز در لیپوزوم امکان بارگیری همزمان دو نوع داروی آبدوست و آبگریز را فراهم می کند. بنابراین طراحی فرمولاسیون های دارویی که از دو نوع دارو شاخته شده باشد می تواند علاوه بر بی نیاز کردن بیمار برای مصرف جداگانه داروها، اثر سینرژیک نیز به همراه داشته باشد. اثر سینرژیک فرمولاسیون لیپوزومی کلستین-سیپروفلوکساسین در برابر سودوموناس ائروژینوزا مقاوم(19)، داپتومایسین- کلاریترومایسین در برابر استافلوکوکوس ارئوس مقاوم به متی سیلین (20) و کلستین-آزیترومایسین (21) به اثبات رسیده است.
افزایش فراهم زیستی دارو
داروهای خوراکی پس از ورود به معده و روده بدلیل تجزیه و یا عدم شیب غلظت مناسب، بخشی امکان جذب و ورود به گردش خون را می شود. داروهایی که حلالیت و یا جذب ( بر اساس طبقه بندی بیوداروسازی کلاس های 2 و 4 داروها) نفوذپذیری پایینی دارند با مشکل عدم جذب مناسب روبرو هستند بطوریکه دوزهای مصرفی بالا می تواند غلظت مناسب از دارو را در خون فراهم کند. لیپوزوم ها در ابعاد نانو می توانند داروها را از عوامل تجزیه کننده ترشحات دستگاه گوارش محافظت کنند و شیب غلظت بالاتری از دارو در روده ایجاد نمایند تا داروی بیشتری وارد گردش خون شود (22).
رهش آهسته
یکی از مزایای اصلی ادغام آنتی‌بیوتیک‌ها در لیپوزوم‌ها، امکان کنترل آزادسازی آنتی‌بیوتیک محبوس شده است. بسته به ترکیب آنها و حضور عوامل تحریک‌کننده خاص مانند اسیدیته یا گرما، می‌توان لیپوزوم‌ها را به گونه‌ای طراحی کرد که به‌طور کنترل‌شده از هم پاشیده و سپس داروهای درجریان را آزاد کنند (23-24). این امکان وجود دارد که این فرآیند تنها در محل عفونت اتفاق بیفتد، بدون آزادسازی زودهنگام در دور خون و یا به مدت زمانی پایدار باقی بماند که این امکان را فراهم می‌کند که فراوانی دزها کاهش یابد و سمیت سیستمی ناشی از آن کاهش یابد (13،25-26). آزادسازی پایدار آنتی‌بیوتیک ممکن است به تنهایی بسیار مفید باشد در برابر سویه‌های مقاوم به آنتی‌بیوتیک زیرا این امکان را فراهم می‌کند که غلظت بالاتر از حداقل مهار کننده باکتری (MIC) را بدون سمیت ثانویه حفظ کند.
پایداری بیشتر در گردش خون
فراهم کردن راهکارهایی که امکان حضور طولانی مدت دارو در گردش خون را میسر سازد برای انتی بیوتیک هایی که فعالیت ضد باکتری کندی دارند بسیار کارآمد می باشد. فعالت ضد میکروبی بتالاکتام ها و ونکومایسین وابسته به زمان بوده و برای حفظ غلظت پلاسمایی در محدوده سطح درمان، نیاز به مصرف مکرر آنهاست (27) که این موضوع می تواند اثرات سمی دارو را افزایش دهد . لیپوزوم های کوچک و پگیله شده ( روی سطح لیپوزوم پلی اتیلن گلایکول متصل شود) قادر به فرار از سیستم رتیکلواندوتلیال و تجزیه انزیمی ناخواسته بوده و به مدت طولانی تری در گردش خون باقی می مانند(28). محصورسازی ونکومایسین و یا سیپروفلوکساسین در لیپوزوم های پگیله منجر به افزایش زمان حضورشان در گردش خون شده است و نیاز به مصرف مکرر انها را مرتفع کرده است(29-30).
انتقال هدفمند
سطح ساختار لیپوزوم ها امکان بارگیری و اتصال مولکول هایی مثل پروتئین، آپتامر، آنتی بادی و یا مولکولی که قادر به اتصال به گیرنده سلول معینی باشد را داراست این ویژگی باعث می شود که لیپوزوم بتواند خود را به بافت و یا سلول معینی برساند و دارو را در مجاورت بافت هدف آزاد نماید(31-33). انتقال هدفمند دارو میتواند باعث کاهش غلظت داروی مورد نیاز شده و به تبع آن تجمع دارو در بافت های سالم را کاهش دهد. چنین رویکردی برای استفاده از داروهایی که بدلیل اثر سمیت با محدودیت مواجه هستند بسیار مفید است مثلا ونکومایسین باعث سمیت کلیوی و شنوایی می شود و طراحی فرمولاسیونی با انتقال هدفمند می تواند اثر سمیت آن را کاهش دهد(34).
افزایش اثر ضد میکروبی
یکی از ویژگی‌های برجسته لیپوزوم‌های حاوی آنتی‌بیوتیک، افزایش فعالیت ضد‌باکتریایی نسبت به آنتی‌بیوتیک مربوطه در فرم آزاد است. به واقع، چندین تحقیق فرمولاسیون‌های لیپوزومی آنتی‌بیوتیک با تقویت پتانسیل حتی نسبت به سویه‌های مقاوم توصیف کرده‌اند. به عنوان مثال، کاهش MIC پیپراکتام در برابر سودوموناس ائروژینوزا مقاوم (12)، کلیندامایسین در برابر گاردنرلا واژینالیس (35)سیپروفلوکساسین و ژنتامایسین در مقابل بیشتر باکتری‌های مقاوم معمولی نظیر سودوموناس ائروژینوزا، کلبسیلا پنومونیه و اشرشیاکلی در شکل لیپوزومی نسبت به فرم آزاد هر یک از انتی بیوتیک های نامبرده می باشد(36-38). همسانی لیپوزوم و غشا باکتری از نظر مولکول های تشکیل دهنده، باعث تعامل بین آنها می شود.
وجود برخی فسفولیپیدها که دارای اتانول آمین هستند باعث شکل گیری لیپوزوم هایی با نام فیوژنیک می شود. این لیپوزوم ها در مجاورت باکتری های گرم منفی ابتدا با لیپوپلی ساکاریدهای سطح باکتری برهمکنش داده و باعث افقی شدن ساختارهای پلی ساکاریدی می شود از این رو لیپوزوم به غشا خارجی باکتری دست می یابد سپس با غشا خارجی باکتری ادغام شده و محتویات دارویی خود را به فضای پری پلاسمی باکتری تخلیه می کند و از انجا داروها با کمک پروتئین های انتقال دهنده وارد باکتری می شود (شکل3). این لیپوزوم ها در مواجه با باکتری های گرم مثبت ابتدا با لایه تیکوییک اسید برهمکنش داده سپس به لایه پپتیدوگلیکان رسیده که نوع برهمکنش با ان مشخص نبوده و با غشا سیتوپلاسمی ادغام می شود (شکل4) و پس از آن دارو به باکتری منتقل می شود(39)
شکل3:وضعیت افقی لیپوپلیساکاریدها و رخداد پدیده ادغام غشا خارجی باکتری گرم منفی با غشا لیپوزوم(40)
شکل 4: برهمکنش لیپوزوم با لایه تیکوییک اسید باکتری های گرم مثبت(40)
حضور فسفولیپیدهای فسفاتیدیل کولین/ فسفاتیدیل گلیسرول لیپوزوم های فلویدوزم را بوجود می آورد (41) که تعامل لیپوزوم و غشا باکتری را افزایش می دهد. نتیجه افزایش تعامل لیپوزوم با باکتری تحویل هر چه بیشتر محتوای انتی بیوتیکی لیپوزوم به باکتری بوده که منجر به کاهش MIC می شود. علاوه بر نوع فسفولیپیدهای شرکت کننده در لیپوزوم، بار سطحی لیپوزوم نیز می تواند از عوامل موثر در افزایش اثر لیپوزوم های حاوی آنتی بیوتیک باشد. بطور کلی لیپوزوم های کاتیونی اثر ضدمیکروبی قوی تری نسبت به انواع خنثی و آنیونی از خود نشان میدهد(37) زیرا می توانند با غشا باکتری ها که بار منفی دارند اندرکنش قوی تری ایجاد نمایند.
غلبه بر مقاومت میکروبی
کاهش نفودپذیری غشا و یا افزایش تعداد پمپ های افلاکس از مکانیسم های مقاومت باکتری ها در برابر انتی بیوتیک هاست. لیپوزوم ها قادر به تعامل با غشا باکتری ها بوده و نفوذپذیری آنها را نسبت به دارو افزایش می دهند. لیپوزوم‌های حاوی آنتی‌بیوتیک‌های آمینوگلیکوزید میتوانند با موفقیت عفونت‌هایی که توسط سویه‌های مقاوم سویه های بالینی سودوموناس ائروژینوزا ایجاد شده‌اند را درمان کنند(42). فلویدوزم پلی میکسین B قادر به کاهش MIC در برابر سویه‌های مقاوم سودوموناس ائروژینوزا نسبت به شکل آزاد پلی میکسین B بوده و غلظت بالاتری از آنتی بیوتیک در باکتری ایجاد کرد (43). بنابراین، فرمولاسیون‌های لیپوزومی قادر به غلبه بر یکی از موثرترین مکانیسم های مقاومت باکتری های گرم منفی است.
علاوه بر این، لیپوزوم ها امکان فائق آمدن بر هیدرولیز آنزیمی آنتی بیوتیک ها را که یکی دیگر از مکانیسم های مقاومت باکتری‌ها است، دارند. در فضای پری پلاسمی باکتری های گرم منفی انزیم های بتالاکتاماز باعث شکستن ساختار این دسته از آنتی بیوتیک ها شده و انها را غیرفعال میسازد. لیپوزومه کردن پیپراسیلین نشان داد که از هیدرولیز شدن آن در استافیلوکوک جلوگیری کرده و فعالیت ضد باکتری آن حفظ شده است (44).
برخی از عوامل میکروبی مثل مایکوباکتریوم توبرکلوزیس و یا انگل لیشمانیا در اندامک های سلولی پنهان می شوند. مایکوباکتریوم توبرکلوزیس با قرارگیری در لیزوزوم ماکروفاژها، عفونت طولانی مدتی را بوجود می آورد که از بین بردن آن با پیچیدگی همراه است. ذرات لیپوزومی با ابعاد بزرگ که توسط سیستم ایمنی قابل شناسایی هستند میتوانند راه حل مناسبی برای بلعیده شدن توسط ماکروفاژها و انتقال آنتی بیوتیک درون آنها به لیزوزوم ها باشد که عامل عفونت در ان ساکن است. در همین راستا مطالعات نشان داد لیپوزوم ریفابوتین اثر درمانی بیشتری نسبت به داروی آزاد برای عفونت مایکوباکتریوم توبرکلوزیس داشته و حتی پاسخ های التهابی مخرب را در اعضا آلوده کاهش داده است (45).
برخی از باکتری ها می توانند فاز زندگی خود را از پلانکتونی به بیوفیلمی تغییر دهند. بیوفیلم حاصل اجتماع باکتری هایی است که توسط ماتریکس پلی ساکاریدی از استرس های خارجی حفظ می شود. این ماتریکس مانع از نفوذ عوامل ضد باکتری شده و منجر به مقاومت آنتی بیوتیکی می شود. یکی از دغدغه های کادر درمان در بیمارستان ها، عفونت های حاصل از بیوفیلم هاست که نسبت به عوامل ضدمیکروبی مقاوم هستند. لیپوزوم ها قادر به نفوذ به درون ماتریکس بیوفیلم بوده و می توانند آنتی بیوتیک را در مجاورت باکتری مستقر در بیوفیلم آزاد سازند (46). در همین رابطه معلوم شده است که فرمولاسیون لیپوزومی بر بیوفیلم استافیلوکوکوس ارئوس مقاوم به متی سیلین در شرایط IN VIVO و IN VITRO اثر ضد میکروبی داشته باشد در حالیکه آنتی بیوتیک آزاد بر روی ان اثرگذار نبوده است. در مطالعه دیگری نیز لیپوزوم های حاوی ونکومایسین و سیپروفلوکساسین امکان استریل کردن استئومیلیتس حاصل از استافیلوکوکوس ارئوس را به اثبات رساند (47). از این رو لیپوزوم ها می توانند راهکاری برای مبارزه با بیوفیلم های میکروبی باشند.
معایب فرمولاسیون های لیپوزومی
تهیه فرمولاسیون های لیپوزومی نیاز به دست ورزی زیادی دارد بطوری که ویژگی های نهایی آنها، مثل درصد داروی انکپسوله، پایداری فیزیکی و یا شیمیایی، اندازه، بار و ... وابسته به کوچکترین جزییات روش آماده سازی فرمولاسیون لیپوزومی است به همین دلیل بدست آوردن پروتکلی که امکان تهیه فرمولاسیون هایی با ویژگی های تکرارپذیر را فراهم سازد دشوار است.
یکی دیگر از معایب لیپوزوم ها قیمت بالایی است که بدلیل استفاده از فسفولیپید به مصرف کننده ارائه می شود. فسفولیپید مهمترین ماده در تهیه لیپوزوم بوده و کیفیت آن بر فرمولاسیون بسیار موثر است. کیفیت فسفولیپید وابسته به درصد خالص سازی و منبعی است که از آن استخراج شده است و با توجه به درجه خلوص قیمت آن بیشتر می شود به همین دلیل داروهای مبتنی بر لیپوزوم گران قیمت هستند.
داروهای تجاری
فواید لیپوزوم برای حمل آنتی بیوتیک ها باعث شده که این نوع از فرمولاسیون ها از مقیاس آزمایشگاهی به صنعت راه یابند و انواع مختلفی از داروهای لیپوزومی که مورد تایید FDA قرار گرفته اند گسترش یابد. در جدول 1 بخشی از این داروهای تجاری ارائه شده است (48).
جدول 1: لیستی از داروهای تجاری لیپوزومی برای درمان انواع عفونت ها
نام تجاری دارو | ماده فعال کپسول شده | نوع عفونت |
Ambisome® | آمفوتیریسین B | عفونت های قارچی |
Amphotec®/Amphocil® | آمفوتیریسین B | عفونت های قارچی |
Abelcet® | آمفوتیریسین B | عفونت های قارچی |
Epaxal® | ویروس غیرفعال هپاتیت A | هپاتیت A |
Arikayce® | آمیکاسین | بیماری ریوی حاصل از مایکوباکتریوم |
Arikace TM | آمیکاسین | سودوموناس ائروژینوزا در سیستیک فیبروزیس |
ALIS | آمیکاسین | بیماری ریوی بدون منشا مایکوباکتریوم |
Vaxisome | ویروس غیرفعال آنفولانزا | آنفولانزا |
JVRS-100 | ویروس غیرفعال آنفولانزا | آنفولانزا |
Nyotran | نیاستین | عفونت های قارچی |
Vaxfectin | پلاسمید DNAایی آنفولانزا | آنفولانزا |
نتیجه گیری
طراحی و گسترش آنتی بیوتیک های جدید باعث توسعه عوامل میکروبی قوی تری شده و نیاز به شکل های دارویی جدید برای مقابله با خطر عفونت کاملا درک شده است. بهره گیری از حامل های دارویی مثل لیپوزوم نشان میدهد که یکی از راهکارهای مناسب در این زمینه است. لیپوزوم ها که از مولکول های طبیعی ساخته شده اند زیست سازگار بوده و دوگانه دوستی آنها امکان حمل داروهای هیدروفیل و هیدروفوب را فراهم کرده است. این نوع فرمولاسیون دارویی قابلیت انتقال هدفمند دارو را داشته و حتی می تواند به صورت کنترل شده دارو را آزاد نماید. مقابله با مکانیسم های مقاومت میکروبی و افزایش قدرت ضد میکروبی آنتی بیوتیک باعث شده است علارغم قیمت بالا، داروهای لیپوزومی حامل آنتی بیوتیک در قفسه داروخانه ها جایی برای خود باز کنند.
1- Gaynes R. The discovery of penicillin—new insights after more than 75 years of clinical use. Emerging infectious diseases. 2017;23(5):849.
2- Leisner JJ. The diverse search for synthetic, semisynthetic and natural product antibiotics from the 1940s and up to 1960 exemplified by a small pharmaceutical player. Frontiers in Microbiology. 2020;11:976.
3- Christaki E, Marcou M, Tofarides A. Antimicrobial resistance in bacteria: mechanisms, evolution, and persistence. Journal of molecular evolution. 2020;88:26-40.
4- Marchianò V, Matos M, Serrano-Pertierra E, Gutiérrez G, Blanco-López MD. Vesicles as antibiotic carrier: State of art. International Journal of Pharmaceutics. 2020;585:119478.. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2020.119478
5- Elfadil D, Elkhatib WF, El-Sayyad GS. Promising advances in nanobiotic-based formulations for drug specific targeting against multidrug resistant microbes and biofilm-associated infections. Microbial Pathogenesis. 2022:105721.
DOI: 10.1016/j.micpath.2022.105721
6- Tammam SN, Lamprecht A. Nanostructures in drug delivery. Pharmaceutical Nanotechnology: Innovation and Production, Wiley-VCH, Weinheim. 2017. https://doi.org/10.1002/9783527800681.ch6
7- Aslam B., Wang W., Arshad M.I., Khurshid M., Muzammil S., Rasool M.H., Nisar M.A., Alvi R.F., Aslam M.A., Qamar M.U., et al. Antibiotic Resistance: A Rundown of a Global Crisis. Infect. Drug Resist. 2018;11:1645–1658.
doi: 10.2147/IDR.S173867.
8- Zhang L., Pornpattananangku D., Hu C.M.J., Huang C.M. Development of Nanoparticles for Antimicrobial Drug Delivery. Curr. Med. Chem. 2010;17:585–594.
doi: 10.2174/092986710790416290
9- Drulis-Kawa Z., Dorotkiewicz-Jach A. Liposomes as Delivery Systems for Antibiotics. Int. J. Pharm. 2010;387:187–198.
doi: 10.1016/j.ijpharm.2009.11.033.
10- Gomez A.G., Hosseinidoust Z. Liposomes for Antibiotic Encapsulation and Delivery. ACS Infect. Dis. 2020;6:896–908.
doi: 10.1021/acsinfecdis.9b00357.
11- Nsairat H, Khater D, Sayed U, Odeh F, Al Bawab A, Alshaer W. Liposomes: Structure, composition, types, and clinical applications. Heliyon. 2022; 8(5): e09394.
12- Mirzakhanlou H, Khoshnevis Zadeh R, Zare Karizi S. Prepration of Pipractam Liposomal Formulations and Evaluation of Antimicrobial effect on Pseudomonas aeruginosa. Cellular and Molecular Research (Iranian Journal of Biology). 2022 ; 35(4):527-41.
13- Chandy T. Biocompatibility of materials and its relevance to drug delivery and tissue engineering. InBiointegration of medical implant materials 2020 (pp. 297-331). Woodhead Publishing.
https://doi.org/10.1016/B978-0-08-102680-9.00012-3
14- Raja MM, Lim PQ, Wong YS, Xiong GM, Zhang Y, Venkatraman S, Huang Y. Polymeric nanomaterials: methods of preparation and characterization. InNanocarriers for drug delivery 2019 (pp. 557-653). Elsevier.
15- Dymek M, Sikora E. Liposomes as biocompatible and smart delivery systems–The current state. Advances in Colloid and Interface Science. 2022:102757.
https://doi.org/10.1016/j.cis.2022.102757
16- Cipolla D, Blanchard J, Gonda I. Development of liposomal ciprofloxacin to treat lung infections. Pharmaceutics. 2016 ;8(1):6.
https://doi.org/10.3390/pharmaceutics8010006
17- Vanić Ž, Rukavina Z, Manner S, Fallarero A, Uzelac L, Kralj M, Amidžić Klarić D, Bogdanov A, Raffai T, Virok DP, Filipović-Grčić J. Azithromycin-liposomes as a novel approach for localized therapy of cervicovaginal bacterial infections. International Journal of Nanomedicine. 2019 ;30:5957-76.
18- Furneri PM, Fresta M, Puglisi G, Tempera G. Ofloxacin-loaded liposomes: in vitro activity and drug accumulation in bacteria. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2000;44(9):2458-64.
DOI: https://doi.org/10.1128/aac.44.9.2458-2464.2000
19- Wang S, Yu S, Lin Y, Zou P, Chai G, Yu HH, Wickremasinghe H, Shetty N, Ling J, Li J, Zhou Q. Co-delivery of ciprofloxacin and colistin in liposomal formulations with enhanced in vitro antimicrobial activities against multidrug resistant Pseudomonas aeruginosa. Pharmaceutical research. 201;35:1-3.
20- Li Y, Su T, Zhang Y, Huang X, Li J, Li C. Liposomal co-delivery of daptomycin and clarithromycin at an optimized ratio for treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. Drug Delivery. 2015 22(5):627-37.
21- Wallace SJ, Nation RL, Li J, Boyd BJ. Physicochemical aspects of the coformulation of colistin and azithromycin using liposomes for combination antibiotic therapies. Journal of pharmaceutical sciences. 2013 May 1;102(5):1578-87.
https://doi.org/10.1002/jps.23508
22- Özyazıcı M, Gökçe EH, Yurdasiper A. Nanosized Drug Delivery for Enhancement of Oral Bioavailability. Patenting Nanomedicines: Legal Aspects, Intellectual Property and Grant Opportunities. 2012:305-43.
23-Abu Lila A.S., Ishida T. Liposomal Delivery Systems: Design Optimization and Current Applications. Biol. Pharm. Bull. 2017;40:1–10.
doi: 10.1248/bpb.b16-00624.
24- Lian T., Ho R.J. Trends and Developments in Liposome Drug Delivery Systems. J. Pharm. Sci. 2001;90:667–680.
doi: 10.1002/jps.1023.
25- Zazo H., Colino C.I., Lanao J.M. Current Applications of Nanoparticles in Infectious Diseases. J. Control. Release. 2016;224:86–102.
doi: 10.1016/j.jconrel.2016.01.008
26- Lim S.B., Banerjee A., Önyüksel H. Improvement of Drug Safety by the Use of Lipid-Based Nanocarriers. J. Control. Release. 2012;163:34–45.
doi: 10.1016/j.jconrel.2012.06.002
27- eekha S., Terrell C.L., Edson R.S. General Principles of Antimicrobial Therapy. Mayo Clin. Proc. 2011;86:156–167
doi: 10.4065/mcp.2010.0639.
28- Crommelin D.J.A., van Hoogevest P., Storm G. The Role of Liposomes in Clinical Nanomedicine Development. What Now? Now What? J. Control. Release. 2019;318:256–263.
doi: 10.1016/j.jconrel.2019.12.023
29- Ellbogen M.H., Olsen K.M., Gentry-Nielsen M.J., Preheim L.C. Efficacy of Liposome-Encapsulated Ciprofloxacin Compared with Ciprofloxacin and Ceftriaxone in a Rat Model of Pneumococcal Pneumonia. J. Antimicrob. Chemother. 2003;51:83–91.
doi: 10.1093/jac/dkg024
30-Muppidi K., Wang J., Betageri G., Pumerantz A.S. PEGylated Liposome Encapsulation Increases the Lung Tissue Concentration of Vancomycin. Antimicrob. Agents Chemother. 2011;55:4537–4542.
doi: 10.1128/AAC.00713-11.
31- Gaspar M.M., Radomska A., Gobbo O.L., Bakowsky U., Radomski M.W., Ehrhardt C. Targeted Delivery of Transferrin-Conjugated Liposomes to an Orthotopic Model of Lung Cancer in Nude Rats. J. Aerosol Med. Pulm. Drug Deliv. 2012;25:310–318.
doi: 10.1089/jamp.2011.0928.
32- Nogueira E., Gomes A.C., Preto A., Cavaco-Paulo A. Design of Liposomal Formulations for Cell Targeting. Colloids Surf. B Biointerfaces. 2015;136:514–526.
doi: 10.1016/j.colsurfb.2015.09.034.
33- Alhariri M., Azghani A., Omri A. Liposomal Antibiotics for the Treatment of Infectious Diseases. Expert Opin. Drug Deliv. 2013;10:1515–1532.
doi: 10.1517/17425247.2013.822860.
34- Sande L., Sanchez M., Montes J., Wolf A.J., Morgan M.A., Omri A., Liu G.Y. Liposomal Encapsulation of Vancomycin Improves Killing of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus in a Murine Infection Model. J. Antimicrob. Chemother. 2012;67:2191–2194.
doi: 10.1093/jac/dks212
35- Moghadasipour M.,khoshneviszadeh R., Noorbakhsh F. Synthesis of copper oxide nanoparticles by chemical method and investigation of their antimicrobial properties, The first national event and conference of convergent sciences and technologies and quantum technologies
36- Mugabe C., Halwani M., Azghani A.O., Lafrenie R.M., Omri A. Mechanism of Enhanced Activity of Liposome-Entrapped Aminoglycosides against Resistant Strains of Pseudomonas Aeruginosa. Antimicrob. Agents Chemother. 2006;50:2016–2022.
doi: 10.1128/AAC.01547-05.
37- Gubernator J., Drulis-Kawa Z., Dorotkiewicz-Jach A., Doroszkiewicz W., Kozubek A. In Vitro Antimicrobial Activity of Liposomes Containing Ciprofloxacin, Meropenem and Gentamicin Against Gram-Negative Clinical Bacterial Strains. Int. J. Pharm. 2007;315:59–66.
doi: 10.2174/157018007784620040.
38- Bakker-Woudenberg I.A.J.M., ten Kate M.T., Guo L., Working P., Mouton J.W. Improved Efficacy of Ciprofloxacin Administered in Polyethylene Glycol-Coated Liposomes for Treatment of Klebsiella Pneumoniae Pneumonia in Rats. Antimicrob. Agents Chemother. 2001;45:1487–1492.
doi: 10.1128/AAC.45.5.1487-1492.2001
39-Furneri P.M., Fresta M., Puglisi G., Tempera G. Ofloxacin-Loaded Liposomes: In Vitro Activity and Drug Accumulation in Bacteria. Antimicrob. Agents Chemother. 2000;44:2458–2464.
doi: 10.1128/AAC.44.9.2458-2464.2000
40- Santos RS, Figueiredo C, Azevedo NF, Braeckmans K, De Smedt SC. Nanomaterials and molecular transporters to overcome the bacterial envelope barrier: Towards advanced delivery of antibiotics. Advanced drug delivery reviews. 2018;136:28-48.
41- Wang Z., Ma Y., Khalil H., Wang R., Lu T., Zhao W., Zhang Y., Chen J., Chen T. Fusion between Fluid Liposomes and Intact Bacteria: Study of Driving Parameters and in Vitro Bactericidal Efficacy. Int. J. Nanomedicine. 2016;11:4025–4036.
doi: 10.2147/IJN.S55807
42- Mugabe C., Halwani M., Azghani A.O., Lafrenie R.M., Omri A. Mechanism of Enhanced Activity of Liposome-Entrapped Aminoglycosides against Resistant Strains of Pseudomonas Aeruginosa. Antimicrob. Agents Chemother. 2006;50:2016–2022.
doi: 10.1128/AAC.01547-05.
43- Alipour M., Halwani M., Omri A., Suntres Z.E. Antimicrobial Effectiveness of Liposomal Polymyxin B against Resistant Gram-Negative Bacterial Strains. Int. J. Pharm. 2008;355:293–298. doi: 10.1016/j.ijpharm.2007.11.035
44-Nacucchio M.C., Bellora M.J., Sordelli D.O., D’Aquino M. Enhanced Liposome-Mediated Activity of Piperacillin against Staphylococci. Antimicrob. Agents Chemother. 1985;27:137–139. doi: 10.1128/AAC.27.1.137
45- Gaspar MM, Neves S, Portaels F, Pedrosa J, Silva MT, Cruz ME. Therapeutic efficacy of liposomal rifabutin in a Mycobacterium avium model of infection. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2000;44(9):2424-30.
46- Singh S, Singh SK, Chowdhury I, Singh R. Understanding the mechanism of bacterial biofilms resistance to antimicrobial agents. The open microbiology journal. 2017;11:53.
47- Kadry A.A., Al-Suwayeh S.A., Abd-Allah A.R.A., Bayomi M.A. Treatment of Experimental Osteomyelitis by Liposomal Antibiotics. J. Antimicrob. Chemother. 2004;54:1103–1108.
doi: 10.1093/jac/dkh465.
48- Ferreira M, Ogren M, Dias JN, Silva M, Gil S, Tavares L, Aires-da-Silva F, Gaspar MM, Aguiar SI. Liposomes as antibiotic delivery systems: A promising nanotechnological strategy against antimicrobial resistance. Molecules. 2021;26(7):2047.
DOI: 10.3390/molecules26072047
