ارزیابی برهمکنش ترکیبات فعال گیاهان دارویی با جایگاههای عملکردی AChE با استفاده از داکینگ مولکولی: رویکردی نوین برای شناسایی مهارکنندههای بالقوه آلزایمر
داکینگ مولکولی و شناسایی مهارکنندههای آلزایمر
محورهای موضوعی : بیوفیزیک
1 - گروه زیست شناسی، دانشکده علوم زیستی، واحد ورامین- پیشوا، دانشگاه آزاد اسلامی، ورامین، ایران
کلید واژه: بیماری آلزایمر, استیل کولین استراز, مهارکننده گیاهی, داکینگ مولکولی,
چکیده مقاله :
مقدمه: بیماری آلزایمر (AD) بهعنوان شایعترین اختلال نورودژنراتیو پیشرونده، با افت شدید عملکرد شناختی و نقص در سیستم کولینرژیک مشخص میشود. مهار آنزیم استیلکولیناستراز (AChE)، که مسئول تجزیه استیلکولین در سیناپسها است، راهبرد اصلی مدیریت علائم باقی مانده است. با این حال، محدودیتهای اثربخشی و عوارض جانبی داروهای موجود مانند ریواستیگمین، جستجو برای ترکیبات ایمنتر و کارآمدتر را ضروری ساخته است. گیاهان دارویی منبعی غنی برای این کشفیات هستند. این مطالعه با استفاده از داکینگ مولکولی، پتانسیل مهار AChE انسانی توسط ترکیبات زیستفعال استخراج شده از گونههای Blighia sapida، Tithonia diversifolia و Irvingia gabonensis را بررسی و مکانیسمهای اتصال آنها را روشن میسازد.
مواد و روشها: ساختارهای سهبعدی ترکیبات مورد نظر بهینه شدند. سپس داکینگ مولکولی با AutoDock 4.2 برای ارزیابی انرژی اتصال و تعامل با جایگاه فعال کاتالیتیکی (CAS) و جایگاه آنیونی محیطی (PAS) انجام گرفت. تحلیلهای فضایی با PyMOL صورت پذیرفت.
یافته ها: ترکیبات گیاهی امتیازات داکینگ بسیار بهتری (در محدوده kcal/mol 11.42− تا 8.22−) نسبت به ریواستیگمین (kcal/mol 7.38−) نشان دادند. آنها تعاملات چندگانه با اسیدآمینه های کلیدی CAS (مانند His447) و PAS (شامل Trp86 و Tyr124) برقرار کردند و بهویژه تعاملات Pi-Sigma با Trp86 و Trp286 مشاهده شد.
نتیجهگیری: ترکیبات این سه گونه، پتانسیل مهار قوی علیه AChE را تأیید میکنند و در برخی موارد از ریواستیگمین پیشی گرفتند. این یافتهها بر اهمیت گیاهان دارویی سنتی در کشف مولکولهای ضدآلزایمر تأکید کرده و لزوم انجام مطالعات in vitro و فارماکوکینتیک را گوشزد مینماید.
Introduction: Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder characterized by severe cognitive decline and cholinergic system impairment. Acetylcholinesterase (AChE) inhibition remains the primary management strategy. Limitations in efficacy and side effects associated with existing drugs like Rivastigmine necessitate the discovery of safer, more potent natural compounds. This study investigated the inhibitory potential and binding characteristics of bioactive compounds from Blighia sapida, Tithonia diversifolia, and Irvingia gabonensis against human AChE using molecular docking.
Material and Methods: Three-dimensional structures of candidate compounds were optimized. Molecular docking was executed using AutoDock 4.2 to assess binding energy and interactions with the Catalytic Active Site (CAS) and the Peripheral Anionic Site (PAS). Spatial analysis was performed using PyMOL.
Results: Several plant compounds exhibited significantly superior docking scores (ranging from −8.22 to −11.42 kcal/mol) compared to Rivastigmine (−7.38 kcal/mol). These compounds formed robust interactions, including π–Sigma contacts with Trp86 and Trp286, alongside key residues in CAS (His447) and PAS (Trp86 and Tyr124), suggesting dual inhibitory potential.
Conclusion: Compounds from these three species confirm significant AChE inhibitory potential, sometimes surpassing Rivastigmine. This highlights the importance of traditional medicinal plants in discovering novel anti-Alzheimer agents. Further in vitro bioassays and pharmacokinetic studies are warranted.
1. Kamatham PT, Shukla R, Khatri DK, Vora LK. Pathogenesis, diagnostics, and therapeutics for Alzheimer's disease: Breaking the memory barrier. Ageing Res Rev. 2024;101:102481. doi:10.1016/j.arr.2024.102481.
2. Knopman DS, Amieva H, Petersen RC, Chételat G, Holtzman DM, Hyman BT, et al. Alzheimer disease. Nat Rev Dis Prim. 2021;7(1):33. doi:10.1038/s41572-021-00269-y.
3. Castellani RJ, Rolston RK, Smith MA. Alzheimer disease. Dis Mon. 2010;56(9):484-546. doi:10.1016/j.disamonth.2010.06.001.
4. Ravi K, Narasingappa Ramesh B, Kj S, Poyya J, Karanth J, Raju NG, et al. Neuroprotective role of herbal alternatives in circumventing Alzheimer's disease through multi-targeting approach - a review. Egypt J Basic Appl Sci. 2022;9(1):91-124. doi:10.1080/2314808X.2021.2021749.
5. Dighe SN, De la Mora E, Chan S, Kantham S, McColl G, Miles JA, et al. Rivastigmine and metabolite analogues with putative Alzheimer's disease-modifying properties in a Caenorhabditis elegans model. Commun Chem. 2019;2(1):35. doi:10.1038/s42004-019-0133-4.
6. Gottwald MD, Rozanski RI. Rivastigmine, a brain-region selective acetylcholinesterase inhibitor for treating Alzheimer's disease: review and current status. Expert Opin Investig Drugs. 1999;8(10):1673-82. doi:10.1517/13543784.8.10.1673.
7. Zhang J, Zhang Y, Wang J, Xia Y, Zhang J, Chen L. Recent advances in Alzheimer's disease: Mechanisms, clinical trials and new drug development strategies. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):211. doi:10.1038/s41392-024-01911-3.
8. Shafferman A, Kronman C, Flashner Y, Leitner M, Grosfeld H, Ordentlich A, et al. Mutagenesis of human acetylcholinesterase. Identification of residues involved in catalytic activity and in polypeptide folding. J Biol Chem. 1992;267(25):17640-8.
9. Asim A, Jastrzębski MK, Kaczor AA. Dual Inhibitors of Acetylcholinesterase and Monoamine Oxidase-B for the Treatment of Alzheimer's Disease. Molecules. 2025;30(14):2975. doi:10.3390/molecules30142975.
10. Hung LW, Sanbonmatsu KY, Williams RF, Chen JC-H. Acetylcholinesterase: Structure, dynamics, and interactions with organophosphorus compounds. Proteins. 2025. doi:10.1002/pro.70297.
11. Thai QM, Pham TN, Hiep DM, Pham MQ, Tran PT, Nguyen TH, et al. Searching for AChE inhibitors from natural compounds by using machine learning and atomistic simulations. J Mol Graph Model. 2022;115:108230. doi:10.1016/j.jmgm.2022.108230.
12. Sinmisola A, Oluwasesan BM, Chukwuemeka AP. Blighia sapida K.D. Koenig: A review on its phytochemistry, pharmacological and nutritional properties. J Ethnopharmacol. 2019;235:446-59. doi:10.1016/j.jep.2019.01.017.
13. Nguepi IST, Ngueguim FT, Gounoue RK, Mbatchou A, Dimo T. Curative effects of the aqueous extract of Tithonia diversifolia (Hemsl.) A. gray (Asteraceae) against ethanol-induced hepatotoxicity in rats. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2021;32(6):1137-43. doi:10.1515/jbcpp-2019-0370.
14. Ojo OA, Ojo AB, Ajiboye BO, Oyinloye BE, Akawa A, Oluba OM, et al. Chromatographic fingerprint analysis, antioxidant properties, and inhibition of cholinergic enzymes of phenolic extracts from Irvingia gabonensis bark. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2018;29(2):217-24. doi:10.1515/jbcpp-2017-0063.
15. Peitzika SC, Pontiki E. A review on recent approaches on molecular docking studies of novel compounds targeting acetylcholinesterase in Alzheimer disease. Molecules. 2023;28(3):1084. doi:10.3390/molecules28031084.
16. Jang C, Yadav DK, Subedi L, Venkatesan R, Oh S, Nam KY, et al. Identification of novel acetylcholinesterase inhibitors designed by pharmacophore-based virtual screening, molecular docking and bioassay. Sci Rep. 2018;8(1):14921. doi:10.1038/s41598-018-33354-6.
17. Shahriarpour H, Ghaderi-Zefrehei M. Molecular docking and ADMET prediction of active compounds in Tualang honey against sex hormone-binding globulin for the treatment of male infertility. Iran J Biol Sci. 2023;18(1):21-35.
18. SahebJamei H, Mohmoud Janlou MA. In silico study to identify new inhibitors of Staphylococcus aureus Sortase A. Iran J Biol Sci. 2023;18(3):13-25.
19. Comparative analysis of phytochemical constituents, free radical scavenging activity, and GC-MS analysis of leaf and flower extract of Tithonia diversifolia. J. 2023.
20. Chemical constituents from Tithonia diversifolia and their chemotaxonomic significance. G. 2023.
21. Antidiabetic effects of Tithonia diversifolia and Malus domestica leaf extracts in alloxan-induced Sprague Dawley rats. N. 2023.
22. Activity of the compounds isolated from Blighia sapida stem bark against Aedes aegypti larvae. J. 2023.
23. Chemical compositions of seven essential oils from Blighia sapida. K. 2023.
24. Evaluation of chemical composition, in vitro antioxidant, and antidiabetic activities of solvent extracts of Irvingia gabonensis leaves. F. 2023.
25. Dos Santos TC, Gomes TM, Pinto BAS, Camara AL, Paes AMA. Naturally occurring acetylcholinesterase inhibitors and their potential use for Alzheimer's disease therapy. Front Pharmacol. 2018;9:1192. doi:10.3389/fphar.2018.01192.
26. Murray AP, Faraoni MB, Castro MJ, Alza NP, Cavallaro V. Natural AChE inhibitors from plants and their contribution to Alzheimer's disease therapy. Curr Neuropharmacol. 2013;11(4):388-413. doi:10.2174/1570159X11311040004.
27. Vecchio I, Sorrentino L, Paoletti A, Marra R, Arbitrio M. The state of the art on acetylcholinesterase inhibitors in the treatment of Alzheimer's disease. J Cent Nerv Syst Dis. 2021;13:11795735211029113. doi:10.1177/11795735211029113.
