به کارگیری مونت‌موریلونیت مغناطیسی به‌عنوان کاتالیست ناهمگن قابل بازیافت در تهیه واکنشگر دارویی لووفلوکساسین
محورهای موضوعی : شیمی تجزیه
آمنه دغلاوی
1
(
دانشجوی دکترا دانشکده شیمی، دانشگاه صنعتی امیرکبیر، تهران، ایران
)
الهه کوثری
2
(
استاد دانشکده شیمی، دانشگاه صنعتی امیرکبیر، تهران، ایران
)
مجید عبدوس
3
(
استاد دانشکده شیمی، دانشگاه صنعتی امیرکبیر، تهران، ایران
)
محمدهادی قاسمی
4
(
استادیار جهاد دانشگاهی دانشگاه تهران ، تهران، ایران
)
کلید واژه: کاتالیست ناهمگن, لووفلوکساسین, Q-اسید, مونت‌موریلونیت مغناطیسی, واکنشگر دارویی,
چکیده مقاله :
لووفلوکساسین، یک کربوکسیکینولون دستوار و یک پادزیست با کاربردهای گسترده برای تهیه داروها است. یکی از چالش‌ها در تهیه این ترکیب، تهیه کاتالیستی کارآمد از واسط ساختاری کلیدی آنها (Q-اسید) است. چندین روش برای تهیه این واکنشگر دارویی گزارش شده که در آنها از حلال‌های سمی و گران‌قیمت استفاده شده است. در این پژوهش، با تمرکز بر مرحله آخر در تهیه لووفلوکساسین با Q-اسید تجاری، تلاش شد تا با استفاده از کاتالیست با ویژگی اسید لویس و بهکارگیری حلال‌های بی‌خطر، روشی سبز جایگزین شود. ابتدا مونت‌موریلونیت مغناطیسی (MM) تهیه و خالص‌سازی شد. همچنین، آزمایش های واکنش متیلپیپرازین با واسط Q-اسید برای تهیه لووفلوکساسین تحت شرایط متفاوت انجام شد. بهترین نتایج با بهکارگیری متیلپیپیرازین و Q-اسید به نسبت مولی 2/1 : 1 در حضور مقادیر کاتالیستی MM در حلال اتانول (95 %) در دمای °C 70 در مدت 8 ساعت بهدست آمد. در انتهای واکنش MM با آهن‌ربا و صافشدن بازیابی و برای فعال‌سازی به مدت 2 ساعت در °C 100 خشک و برای بررسی کارایی دوباره آن، در 5 واکنش متوالی تهیه لووفلوکساسین بدون کاهش محسوسی در بازده بهکارگرفته شد. در مجموع، با در نظر گرفتن عواملی مانند مقدار مصرف واکنشگرها، زیست‌سازگاری حلال و شرایط ساده بازیافت، شرایط عملیاتی دمایی و مصرف انرژی، نوع، مقدار، زیست‌سازگاری و چگونگی بازیابی کاتالیست، تولید لووفلوکساسین همی‌هیدرات به روش آورده شده در این پژوهش، با قیمت تمام‌شده کمتری همراه است و تولید آن در مقیاس‌های افزایش‌یافته مزایای اقتصادی مناسبی دارد.
Levofloxacin, a chiral carboxycinolone, is a synthetic antibiotic with a broad spectrum effects. One of the challenges in the synthesis of this compound is efficient catalytic synthesis of their key structural intermediates (Q-acid). Several methods have been reported for the synthesis of this active pharmaceutical ingredient in which toxic and expensive solvents have been used. In this study, focusing on the last step in the synthesis of levofloxacin using commercial Q-acid, an attempt was made using catalysts with Lewis acid character and the use of safe solvents. First, magnetic montmorillonite (MM) was synthesized and purified. The reaction of methylpiperazine with Q-acid intermediate for levofloxacin synthesis was also performed under different conditions. The best results were obtained using methylpiperazine and Q-acid with a molar ratio of 1.2:1 in the presence of catalytic amounts of MM in ethanol solvent (95%) at 70 °C for 8 h. At the end of the reaction, MM was recovered using a magnet and a simple filtration and dried for 2 h at 100° C for activation and used for 5 consecutive reactions to evaluate levofloxacin synthesis without significant decrease in efficiency. In total, taking into account factors such as raw material consumption, solvent type and simple recycling conditions, operating temperature and energy consumption, type and amount of catalyst and its recovery, solvent and catalyst biocompatibility, production of levofloxacin hemihydrate in the method presented in this study, are associated with lower cost, and its production at increased scales will have good economic benefits.
[1] Hayakawa, I.; Atarashi, S.; Yokohama, S.; Imamura, M.; Sakano, K.L.; Furukawa, M.; Antimicrob. Agents Chemother. 29, 163-164, 1986.
[2] Drlica, K.; Zhao, X.; Microbiol. Mol. Biol. Rev. 61, 377-392, 1997.
[3] Li, X.; Russell, R.K.; Org. Process Res. Dev. 12, 464-466, 2008.
[4] Foroumadi, A.; Emami, S.; Mansouri, S.; Javidnia, A.; Saeid-Adeli, N.; Shirazi, F.H.; Shafiee, A.; Eur. J. Med. Chem. 42, 985-992, 2007.
[5] Bower, J.F.; Szeto, P.; Gallagher, T.; Org. Lett. 9, 3283-3286, 2007.
[6] Emami, S.; Shafiee, A.; Foroumadi, A.; Mini Rev. Med. Chem. 6, 375-386, 2006.
[7] Mitscher, L. A.; Chem. Rev. 105, 559-592, 2005.
[8] Achari, B.; Mandal, S.B.; Dutta, P.K.; Chowdhury, C.; Synlett. 14, 2449-2467, 2004.
[9] Wang, W.B.; Lu, S.M.; Yang, P.Y.; Han, X.W.; Zhou, Y.G.; J. Am. Chem. Soc. 125, 10536-10537, 2003.
[10] V. Niddam-Hildesheim; N. Gershon; E. Amir; S. Wizel; U.S. Patent Application No.: 11/137,348, 2005.
[11] Rode, H.B.; Lade, D.M.; Grée, R.; Mainkar, P.S.; Chandrasekhar, S.; Org. Biomol. 17, 5428-5459, 2019.
[12] Masnabadi, N.; Ghasemi, M.H.; Beyki, M.H.; Sadeghinia, M.; Res. Chem. Intermediat. 43, 1609-1618, 2017.
[13] Gopakumar, T.G.; Lee, J.A.; Kontopoulou, M.; Parent, J.S.; Polymer 43, 5483-5491, 2002.
[14] Sun, S.; Zeng, H. J.; Am. Chem. Soc. 124, 8204–8205, 2002.
[15] Park, J.; An, K.; Hwang, Y.; Park, J.G.; Noh, H.J.; Kim, J.Y.; Park, J.H.; Hwang, N.M.; Hyeon, T.; Nat. Mater. 3, 891–895, 2004.
[16] Sun, S.; Murray, C.B.; Weller, D.; Folks, L.; Moser, A.; Science 287, 1989–1992, 2000.
[17] Ai, L.; Zhou, Y.; Jiang, J.; Desalination. 266, 72-77, 2011.
_||_[1] Hayakawa, I.; Atarashi, S.; Yokohama, S.; Imamura, M.; Sakano, K.L.; Furukawa, M.; Antimicrob. Agents Chemother. 29, 163-164, 1986.
[2] Drlica, K.; Zhao, X.; Microbiol. Mol. Biol. Rev. 61, 377-392, 1997.
[3] Li, X.; Russell, R.K.; Org. Process Res. Dev. 12, 464-466, 2008.
[4] Foroumadi, A.; Emami, S.; Mansouri, S.; Javidnia, A.; Saeid-Adeli, N.; Shirazi, F.H.; Shafiee, A.; Eur. J. Med. Chem. 42, 985-992, 2007.
[5] Bower, J.F.; Szeto, P.; Gallagher, T.; Org. Lett. 9, 3283-3286, 2007.
[6] Emami, S.; Shafiee, A.; Foroumadi, A.; Mini Rev. Med. Chem. 6, 375-386, 2006.
[7] Mitscher, L. A.; Chem. Rev. 105, 559-592, 2005.
[8] Achari, B.; Mandal, S.B.; Dutta, P.K.; Chowdhury, C.; Synlett. 14, 2449-2467, 2004.
[9] Wang, W.B.; Lu, S.M.; Yang, P.Y.; Han, X.W.; Zhou, Y.G.; J. Am. Chem. Soc. 125, 10536-10537, 2003.
[10] V. Niddam-Hildesheim; N. Gershon; E. Amir; S. Wizel; U.S. Patent Application No.: 11/137,348, 2005.
[11] Rode, H.B.; Lade, D.M.; Grée, R.; Mainkar, P.S.; Chandrasekhar, S.; Org. Biomol. 17, 5428-5459, 2019.
[12] Masnabadi, N.; Ghasemi, M.H.; Beyki, M.H.; Sadeghinia, M.; Res. Chem. Intermediat. 43, 1609-1618, 2017.
[13] Gopakumar, T.G.; Lee, J.A.; Kontopoulou, M.; Parent, J.S.; Polymer 43, 5483-5491, 2002.
[14] Sun, S.; Zeng, H. J.; Am. Chem. Soc. 124, 8204–8205, 2002.
[15] Park, J.; An, K.; Hwang, Y.; Park, J.G.; Noh, H.J.; Kim, J.Y.; Park, J.H.; Hwang, N.M.; Hyeon, T.; Nat. Mater. 3, 891–895, 2004.
[16] Sun, S.; Murray, C.B.; Weller, D.; Folks, L.; Moser, A.; Science 287, 1989–1992, 2000.
[17] Ai, L.; Zhou, Y.; Jiang, J.; Desalination. 266, 72-77, 2011.
