Manuscript ID : jpmh-1210051 Visit : 45 Page: 1 - 15

Article Type: Original Research

The effect of exercise and crocin supplementation on markers of mitochondrial biogenesis and cell protection in diabetes with emphasis on the role of PGC-1α and HSP70: A Narrative review

Subject Areas :

میثم روزستان ¹ , Khalid Mohamadzadeh Salamat ^{2
*} , کمال عزیز بیگی ³ , سید علی حسینی ⁴

1 -
2 -
3 -
4 - گروه مدیریت ورزش، واحد مرودشت، دانشگاه آزاد اسلامی، مرودشت، ایران.

Received: 2024-09-03 Accepted : 2024-12-21 Published : 2025-06-21

Keywords: Endurance training, Crocin, PGC-1α, HSP70, Diabetes,

Abstract :

Background and Purpose: Mitochondrial biogenesis is a complex cycle that includes the coordination between the expression of mitochondrial genes and nuclear genes, then the entry of products into the organelle and the continuation of this cycle. Mitochondrial defects or defects in any of the pathways involved in mitochondrial biogenesis can lead to diabetes. One of the ways to control and manage diabetes is to engage in sports activities. Although the role of physical activity and antioxidants on heart health has been shown. However, the interactive effect of various sports exercises with crocin on markers of cell protection of heart tissue is not well known. Sports training with different intensity regulates the metabolism at the cellular level by regulating the expression of genes involved in the generation of mitochondria in the myocardium of diabetic patients. Therefore, the aim of this study was to review the effects of endurance training with different intensities and crocin supplementation on mitochondrial biogenesis markers and cell protection in diabetes, emphasizing the role of PGC-1α and HSP70. Materials and methods: In this narrative review, Google Scholar, PubMed, Tormex, Megiran, SID were searched for the keyword’s sports, Crocin, Saffron, mitochondrial biogenesis, PGC-1α, HSP70 in the years between 2000 to 2024. Among all the articles found, the most relevant ones, which were about 70 articles, were first divided into the categories of exercise+mitochondrial biogenesis, crocin+mitochondrial biogenesis, and the interaction of exercise+crocin+mitochondrial biogenesis in diabetes conditions. Results: Among the 1300 articles found with the keywords exercise, mitochondrial biogenesis, crocin, mitochondrial biogenesis, 91 articles related to exercise, crocin, mitochondrial biogenesis were used. The results of the studies generally showed that endurance exercise is more stimulating to PGC-1α and crocin has more limited effects on mitochondrial biogenesis and more antioxidant effect than exercise. Also, the interaction of endurance training and crocin supplementation improves the process of mitochondrial biogenesis in diabetic patients. Conclusion: In general, it seems that the use of crocin as an antioxidant and a potential stimulator of mitochondrial biogenesis from separate pathways with endurance training can lead to an increase in mitochondrial biogenesis markers such as PGC-1α, HSP70 in diabetes conditions. Therefore, it is recommended to use crocin along with exercise to control diabetes and improve physical performance.

References:

1. Chavez, J. A., & Summers, S. A. (2003). Characterizing the effects of saturated fatty acids on insulin signaling and ceramide and diacylglycerol accumulation in 3T3-L1 adipocytes and C2C12 myotubes. Archives of biochemistry and biophysics, 419(2), 101-109.
2. Montell, E., Turini, M., Marotta, M., Roberts, M., Noé, V., Ciudad, C. J., ... & Gómez-Foix, A. M. (2001). DAG accumulation from saturated fatty acids desensitizes insulin stimulation of glucose uptake in muscle cells. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 280(2), E229-E237.
3. Youn, J. Y., Siu, K. L., Lob, H. E., Itani, H., Harrison, D. G., & Cai, H. (2014). Role of vascular oxidative stress in obesity and metabolic syndrome. Diabetes, 63(7), 2344-2355.
4. Summermatter, S., & Handschin, C. (2012). PGC-1α and exercise in the control of body weight. International journal of obesity, 36(11), 1428-1435.
5. Fealy, C. E., Mulya, A., Axelrod, C. L., & Kirwan, J. P. (2018). Mitochondrial dynamics in skeletal muscle insulin resistance and type 2 diabetes. Translational Research, 202, 69-82.
6. Seale P, Kajimura S, Yang W, Chin S, Rohas LM, Uldry M, et al. Transcriptional control of brown fat determination by PRDM16. Cell metabolism. 2007;6(1):38-54.
7. Duan J, Zhang H-Y, Adkins SD, Ren BH, Norby FL, Zhang X, et al. Impaired cardiac function and IGF-I response in myocytes from calmodulindiabetic mice: role of Akt and RhoA. American Journal of Physiology-Endocrinology And Metabolism 2003; 284(2):E366-E76.
8. Turan B, Tuncay E. Enhanced Antioxidant-Defense Preserves Cardiac Dysfunction via Regulation of Cytosolic Levels of Zn and Ca Ions in Hyperglycemic Cardiomyocytes. Free Radical Biology and Medicine 2016;100:S178-S9.
9. Krako Jakovljevic N, Pavlovic K, Jotic A, Lalic, K, Stoiljkovic M, Lukic L, Milicic T, Macesic M, Stanarcic Gajovic J, Lalic NM. Targeting Mitochondria in Diabetes. Int. J. Mol. Sci 2021; 22, 6642.
10. Sergi D, Naumovski N, Heilbronn LK, Abeywardena M, O’Callaghan N, Lionetti L and Luscombe-Marsh N. Mitochondrial (Dys) function and Insulin Resistance: From Pathophysiological Molecular Mechanisms to the Impact of Diet. Front. Physiol 2019; 10:532.
11. Fathi I, Nourshahi M, Haghparast A, Fallahi HH. Effect of eight-week aerobic continuous and high intensity interval training on levels of SIRT3 in skeletal muscle tissue of Wistar rats. JSEP. 2015; 1277-1289. [In Persian]
12. Mulyani WRW, Sanjiwani MID, Prabawa IPY, Lestari AAW, Wihandani DM, Suastika K, et al. Chaperone-based therapeutic target innovation: Heat shock protein 70 (HSP70) for Type 2 diabetes mellitus. Diabetes, Metab Syndr Obes Targets Ther. 2020;13:559.
13. Gaster M, Rustan AC, Aas V, Beck-Nielsen H. Reduced lipid oxidation in skeletal muscle from type 2 diabetic subjects maybe of genetic origin: Evidence from cultured myotubes. Diabetes 2004; 53:542–548.
14. Hernández-Alvarez MI, Thabit H, Burns N, Shah S, Brema I, Hatunic M, et al. Subjects with early-onset type 2 diabetes show defective activation of the skeletal muscle PGC-1α/mitofusin-2 regulatory pathway in response to physical activity. Diabetes care 2010;33(3):645-51.
15. Ding H, Jiang N, Liu H, Liu X, Liu D, Zhao F, et al. Response of mitochondrial fusion and fission protein gene expression to exercise in rat skeletal muscle. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)- General Subjects 2010;1800(3):250-6.
16. Wright DC, Geiger PC, Han D-H, Jones TE, Holloszy JO. Calcium induces increases in peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α and mitochondrial biogenesis by a pathway leading to p38 mitogen-activated protein kinase activation. Journal of Biological Chemistry 2007;282(26):18793-9.
17. Tang JE, Hartman JW, Phillips SM. Increased muscle oxidative potential following resistance training induced fiber hypertrophy in young men. Appl Physiol Nutr Metab 2006;31(5):495-501.
18. Ikeda S, Kawamoto H, Kasaoka K, Hitomi Y, Kizaki T, Sankai Y, et al. Muscle type-specific response of PGC-1 alpha and oxidative enzymes during voluntary wheel running in mouse skeletal muscle. J Acta Physiol (Oxf) 2006;188: 217-23.
19. Burgomaster KA, Howarth KR, Phillips SM, Rakobowchuk M, MacDonald MJ, McGee SL, et al. Similar metabolic adaptations durin exercise after low volume sprint interval and traditional endurance training in humans. J Physiol 2008;586(1):151-6.
20. Hodge T, Starnes J, Feger B, Hixson L, Harris MB. Effects of exercise and body temperature on eNOS, SIRT1, SIRT3 and Hsp70 expression in rat plantaris muscles (1164.6). FASEB J. 2014;28:1164–6.
21. Palacios OM, Carmona JJ, Michan S, Chen KY, Manabe Y, Ward III JL, et al. Diet and exercise signals regulate SIRT3 and activate AMPK and PGC-1α in skeletal muscle. Aging (Albany NY). 2009;1(9):771.
22. Paulsen G, Hanssen K, Rønnestad B, Kvamme N, Ugelstad I, Kadi F, et al. Strength training elevates HSP27, HSP70 and αB-crystallin levels in musculi vastus lateralis and trapezius. European journal of applied physiology. 2012;112(5):1773-82.
23. Ogawa K, Sanada K, Machida S, Okutsu M, Suzuki K. Resistance exercise training-induced muscle hypertrophy was associated with reduction of inflammatory markers in elderly women. Mediators of inflammation. 2010;2010.
24. Thevis M, Koch A, Sigmund G, Thomas A, Schänzer W. Analysis of octopamine in human doping control samples. Biomedical Chromatography. 2012; 26(5):610-5.
25. Singla RK, Bhat VG. Crocin: an overview. Glo J Pharmaceu Sci 2011; 1: 281-6. 17. Bathaie SZ, Bolhassan A, Tamanoi F. Anticancer effect and molecular targets of saffron carotenoids. Enzymes 2014; 36: 57-86.
26. Hosseini SA, Nik bakht H, Azarbayjani MA. The effect of aqua extract of saffron with resistance training on glycemic indexes of streptozotocin induced diabetic rats. Armaghane Danesh 2013; 18(4): 284-294.
27. Wright DC, Geiger PC, Han D-H, Jones TE, Holloszy JO. Calcium induces increases in peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α and mitochondrial biogenesis by a pathway leading to p38 mitogen-activated protein kinase activation. Journal of Biological Chemistry 2007;282(26):18793-9.
28. Schwingshackl L, Missbach B, Dias S, König J, Hoffmann G. Impact of different training modalities on glycaemic control and blood lipids in patients with type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis. Diabetologia 2014; 57(9):1789-97.
29. Rohde M, Daugaard M, Jensen M H, Helin K, Nylandsted J, Jäättelä M. Members of the heat-shock protein 70 family promote cancer cell growth by distinct mechanisms. Genes & development 2005; 19(5): 570-582.
30. Paulsen G, Lauritzen F, Bayer M L, Kalhovde J M, Ugelstad I, Owe SG, et al. Subcellular movement and expression of HSP27, αB-crystallin, and HSP70 after two bouts of eccentric exercise in humans. Journal of applied physiology 2009; 107(2): 570-582.
31. Whitham M, Laing S J, Jackson A, Maassen N, Walsh N P. Effect of exercise with and without a thermal clamp on the plasma heat shock protein 72 response. Journal of applied physiology 2007; 103(4): 1251-1256.
32. Dabidiroshan Z AH, Mousavi S G. Effect of increasing endurance training and weight training session in response to heat shock protein active young women. Journal of Movement Science & Sports 2008; 12(2): 77-86.
33. Marshall H C, Ferguson R A, Nimmo M A. Human resting extracellular heat shock protein 72 concentration decreases during the initial adaptation to exercise in a hot, humid environment. Cell stress & chaperones 2006; 11(2): 129.
34. Ghasemi Kahrizsangi A HMR, Kazemi A, Ravasi A A, Dehkhoda M R. The effect of glucose and glutamine supplementation on serum HSP72 in non-athlete men during four weeks exhausting endurance-intermittent training. Res in Sport Med & Technol 2014; 7(23): 1-12.
35. Aoi W, Ichiishi E, Sakamoto N, Tsujimoto A, Tokuda H, Yoshikawa T. Effect of exercise on hepatic gene expression in rats: a microarray analysis. Life Sci 2004;75(26):3117-28.
36. Ropelle ER, Pauli JR, Prada PO, De Souza CT, Picardi PK, Faria MC, et al. Reversal of diet‐induced insulin resistance with a single bout of exercise in the rat: the role of PTP1B and IRS‐1 serine phosphorylation. J Physiol 2006;577(3):997-1007.
37. Corona JC, Duchen MR. PPARγ and PGC-1α as therapeutic targets in Parkinson’s. Neurochem Res 2015;40(2):308-16.
38. Etebari M, Sajjadi SE, Jafarian-Dehkordi A, Panahi M. Antigenotoxic Effects of Methanolic and Aqueous Extracts of Kelussia Odoratissima Mozaffarian against Damage Induced by Methyl Methanesulfonate. Journal of Isfahan Medical School. 2013; 30(215):2062-71.
39. Leick L, Wojtaszewski JF, Johansen ST, Kiilerich K, Comes G, Hellsten Y, et al. PGC-1α is not mandatory for exercise-and training-induced adaptive gene responses in mouse skeletal muscle. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. 2008; 294(2):E463-74.
40. Adhihetty PJ, Uguccioni G, Leick L, Hidalgo J, Pilegaard H, Hood DA. The role of PGC-1alpha on mitochondrial function and apoptotic susceptibility in muscle. American Journal of Physiology. Cell Physiology. 2009; 297(1):C217-25.
41. Farrell PA, Joyner MJ, Caiozzo V. ACSM's advanced exercise physiology. King's College, London: Wolters Kluwer Health Adis (ESP); 2011.
42. Seyydi SM, Tofighi A, Rahmati M, Azar JT. Exercise and Urtica Dioica extract ameliorate mitochondrial function and the expression of cardiac muscle Nuclear Respiratory Factor 2 and Peroxisome proliferator-activated receptor Gamma Coactivator 1-alpha in STZ-induced diabetic rats. Gene. 2022;822:146351.
43. Wang SY, Zhu S, Wu J, Zhang M, Xu Y, Xu W, et al. Exercise enhances cardiac function by improving mitochondrial dysfunction and maintaining energy homoeostasis in the development of diabetic cardiomyopathy. Journal of Molecular Medicine. 2020;98:245-61.
44. Baghadam M, Azizbeidi K, Baesi K. The Effect Of 8 Weeks Aerobic Training On Cardiac Pgc-1α And Plasma Irisin In Stz-Induced Diabetics’rats. Iranian Journal of Diabetes and Metabolism. 2019;18(5):228-35.[ In Persian]
45. 32.Orazizadeh M, Khorsandi L, Absalan F, Hashemitabar M, Daneshi E. Effect of beta-carotene on titanium oxide nanoparticles-induced testicular toxicity in mice. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2014; 31(5):561-8.
46. 33.Ordoudi SA, Tsimidou MZ. Measuring antioxidant and prooxidant capacity using the Crocin bleaching assay (CBA). In: Armstrong D, editor. advanced protocols in oxidative stress iii. Methods in molecular biology. New York: Humana Press; 2015.
47. 34.Salem M, Shaheen M, Tabbara A, Borjac J. Saffron extract and Crocin exert anti-inflammatory and anti-oxidative effects in a repetitive mild traumatic brain injury mouse model. Scientific Reports. 2022; 12(1):5004.
48. 35.Goyal S, Arora S, Sharma A, Joshi S, Ray R, Bhatia J, et al. Preventive effect of Crocin of crocus sativus on hemodynamic, biochemical, histopathological and ultrastructural alterations in isoproterenol-induced cardiotoxicity in rats. Phytomedicine. 2010; 17(3-4):227-32.
49. 36- Radmanesh E, Dianat M, Badavi M, Goudarzi G, Mard SA, Radan M. Protective effect of crocin on hemodynamic parameters, electrocardiogram parameters, and oxidative stress in isolated hearts of rats exposed to PM10. Iran J Basic Med Sci. 2022 Apr;25(4):460-467.
50. 37- Munirah MP, Norhayati MN, Noraini M. Crocus Sativus for Insomnia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Environ Res Public Health. 2022 Sep 16;19(18):11658.
51. 38- Kocaman G, Altinoz E, Erdemli ME, Gul M, Erdemli Z, Zayman E, Bag HGG, Aydın T. Crocin attenuates oxidative and inflammatory stressrelated periodontitis in cardiac tissues in rats. Adv Clin Exp Med. 2021 May;30(5):517-524.
52. 39- Asghari N, Irani S, Pezeshki-Moddaress M, Zandi M, Mohamadali M. Neuronal differentiation of mesenchymal stem cells by polyvinyl alcohol/Gelatin/ crocin and beta-carotene. Mol Biol Rep. 2022 Apr;49(4):2999-3006.
53. 40- Peyravi A, Yazdanpanahi N, Nayeri H, Hosseini SA. The effect of endurance training with crocin consumption on the levels of MFN2 and DRP1 gene expression and glucose and insulin indices in the muscle tissue of diabetic rats. Journal of Food Biochemistry. 2020; 44(2):e13125.
54. Sato T, Esaki M, Fernandez JM, Endo T. Comparison of the protein-unfolding pathways between mitochondrial protein import and atomic-force microscopy measurements. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 17999-8004.
55. Corona JC, Duchen MR. PPARγ and PGC-1α as therapeutic targets in Parkinson's. Neurochemical research. Neurochem Res 2015;40(2):308-16.
56. Liang H, Ward WF. PGC-1alpha: a key regulator of energy metabolism. Adv Physiol Educ 2006;30:145- 51.
57. Damirchi A, Ebadi B. The effects of the intensity of interval training on mitochondrial dynamics-related proteins in the heart of male rats with myocardial infarction. Journal of Applied Exercise Physiology 2019; 14(28): 159-172.
58. Ghalavand A, Delaramnasab M, Afshounpour M, Zare A. Effects of continuous aerobic exercise and circuit resistance training on fasting blood glucose control and plasma lipid profile in male patients with type II diabetes mellitus. Journal of diabetes and nursing. 2016;4(1):8-19.
59. Liu Y, Lormes W, Wang L, Reissnecker S, Steinacker JM. Different skeletal muscle Hsp70responses to highintensity strength training and low-intensity endurance training. Eur J Appl Physiol 2004; 91(2-3):330-5.
60. Zhu J., Quyyumi AA., WU H., Sako GC., Rott D., Zalles- Ganley A., et al. Increased serum levels of heat shock protein 70 are associated with low risk of coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013; 23:1055- 1059.
61. Krause M, Heck TG, Bittencourt A, Scomazzon SP, Newsholme P, Curi R, et al. The chaperone balance hypothesis: the importance of the extracellular to intracellular HSP70 ratio to inflammation-driven type 2 diabetes, the effect of exercise, and the implications for clinical management. Mediators of inflammation. 2015;2015.
62. Molvarec A, Rigó J, Nagy B, Walentin S, Szalay J, Füst G, et al. Serum heat shock protein 70 levels are decreased in normal human pregnancy. Journal of reproductive immunology. 2007;74(1):163-9.
63. Chung J, Nguyen A-K, Henstridge DC, Holmes AG, Chan MS, Mesa JL, et al. HSP72 protects against obesity-induced insulin resistance. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2008;105(5):1739-44.
64. Nakhjavani M, Morteza A, Khajeali L, Esteghamati A, Khalilzadeh O, Asgarani F, et al. Increased serum HSP70 levels are associated with the duration of diabetes. Cell Stress and Chaperones. 2010;15(6):959-64.
65. Gomez-Cabrera MC, Salvador-Pascual A, Cabo H, Ferrando B, Viña J. Redox modulation of mitochondriogenesis in exercise. Does antioxidant supplementation blunt the benefits of exercise training? Free Radic Biol Med. 2015; 86: 37-46.
66. Mahmudzadeh T, Saghebjoo M, Seghatol Eslami A, Hedayati M. Effect of aerobic training and pistacia atlantica extract consumption on pancreatic β-cells function in streptozotocin-induced diabetic rats. Iran J Diabetes Metab. 2014;13(3):252-62.
67. Boström P, Wu J, Jedrychowski MP, Korde A, Ye L, Lo JC, et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives brownfat-like development of white fat and thermogenesis. Nature. 2012;481(7382):463-8.
68. Woodhead JST, Merry TL. Mitochondrial-derived peptides and exercise. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2021;1865(12):130011.
69. Vettor R, Valerio A, Ragni M, Trevellin E, Granzotto M, Olivieri M, et al. Exercise Training Boosts Enos-Dependent Mitochondrial Biogenesis in Mouse Heart: Role in Adaptation of Glucose Metabolism. Am J Physiol-Endocrinol Metabol 2014; 306(5): E519-E28.
70. Huynh FK, Muoio DM, Hirschey MD. SIRT3 directs carbon traffic in muscle to promote glucose control. Diabetes. 2015;64(9):3058–60.
71. Tashakori Zade M, Mogharnasi M. A study of the effect of 10 weeks of resistance training on HSP70 and insulin resistance in type 2 diabetic women. J Sport Biosci. 2016;8(3):341–51.
72. Hosseini S E, Tavakoli F, Karami M. Medicinal Plants in the Treatment of Diabetes Mellitus. Clin Exc. 2014; 2 (2) :64-89
73. Hosseini S, Nikbakht H, Azarbayjani M. The Effect of Aqua Extract of Saffron with Resistance Training on Glycemic Indexes of Streptozotocin Induced Diabetic Rats. Armaghane danesh. 2013; 18 (4) :284-294.
74. Milajerdi A, Mahmoudi M. Review on the effects of saffron extract and its constituents on factors related to nervous system, cardiovascular and gastrointestinal diseases. Clin Exc. 2014; 3 (1) :108-127.
75. Sing Leung P. The potential of irisin as a therapeutic for diabetes. Future Med. Chem. 2017; 529–532.
76. Singla RK, Bhat VG. Crocin: an overview. Glo J Pharmaceu Sci 2011; 1: 281-6. 17. Bathaie SZ, Bolhassan A, Tamanoi F. Anticancer effect and molecular targets of saffron carotenoids. Enzymes 2014; 36: 57-86.
77. Hosseinzadeh, H., and Nassiri-Asl, M. 2013. Avicenna’s (Ibn Sina) the Canon of Medicine and Saffron (Crocus sativus L.): A Review. Phytotherapy Research 27:475-83.
78. Hosseinzadeh, H., and Nassiri-Asl, M. 2013. Avicenna’s (Ibn Sina) the Canon of Medicine and Saffron (Crocus sativus L.): A Review. Phytotherapy Research 27:475-83.
79. Kianbakht S, Hajiaghaee R. Anti-hyperglycemic effects of saffron and its Active constituents, Crocin and safranal, in alloxan-induced diabetic rats. J Med Plants 2011;10:39-45.
80. Altinoz E, Oner Z, Elbe H, Cigremis Y, Turkoz Y. Protective effects of saffron (its active constituent, crocin) on nephropathy in streptozotocin-induced diabetic rats. Hum Exp Toxicol 2015;34 (2):127- 34.
81. Loskutov AV, Beninger CW, Hosfield GL, Sink KC. Development of an improved procedure for extraction and quantitation of safranal in stigmas of Crocus sativus L. using high performance liquid chromatography. Food chem 2000;69:87-95.
82. Sadoughi SD.[Comparing the effect of safranal and crocin on serum levels of adiponectin, lipid profile and glucose in healthy and type one diabetic rats (Persian)]. Pars J Med Sci. 2017; 15(3):49-59.
83. Zar A, Hoseini SA, javedan F, Edalatmanesh MA. [Effect of 15 days cinnamon supplementation on hematocrit and blood pressure response in one session aerobic exercise (Persian)]. Complementary Medicine Journal. 2016; 6(3):1571-82.
84. Azarian F, Farsi S, Hosseini SA, Azarbayjani MA. The effect of endurance training and crocin consumption on anxiety-like behaviors and aerobic power in rats with alzheimer’s. Iranian Journal of Psychiatry and Behavioral Sciences. 2019; 13(4):e89011.
85. Hoseini‎ A, Zar A, Mansouri A. [Effect of aloevera with swimming training on the alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase levels of diabetic rats (Persian)]. Iranian Journal of Nutrition Sciences & Food Technology. 2017; 11(4):29-38.
86. Azarian F, Farsi S, Hosseini SA, Azarbayjani MA. Effect of endurance training with saffron consumption on PGC1-α gene expression in hippocampus tissue of rats with alzheimer’s disease. Annals of Military and Health Sciences Research. 2020; 18(1):e99131.
87. Sharma DR, Sunkaria A, Wani WY, Sharma RK, Verma D, Priyanka K, et al. Quercetin protects against aluminium induced oxidative stress and promotes mitochondrial biogenesis via activation of the PGC-1α signaling pathway. Neurotoxicology. 2015;51:116-37.
88. Koral J, Oranchuk DJ, Herrera R, Millet GY. Six Sessions of Sprint Interval Training Improves Running Performance in Trained Athletes. conditioning research. 2018;32(3):617-23.
89. 47- Mallikarjuna K, Shanmugam KR, Nishanth K, Wu MC, Hou CW, Kuo CH, et al. Alcohol-induced deterioration in primary antioxidant and glutathione family enzymes reversed by exercise training in the liver of old rats. Alcohol 2010;44:523-9.
90. Moradi A, Hosseini SA, Nikbakht M. Effect of swimming training and crocin consumption on intrinsic apoptosis pathway in muscle tissue of high-fat diet-induced obese rats. Middle East J Rehabil Health Stud 2019: 31;6. (persian)
91. Hassanpour G, Azarbayjani MA, Shakeri N, Abednazari H. The Effect of Interval and Continued Trainings with Crocin on Apoptotic Markers in the Heart Tissue of High-Fat Diet and Streptozotocin Induced Type 2 Diabetic Rats. Rep Health Care 2017: 1;3:58-70. (persian)

Full-Text:

The effect of exercise and crocin supplementation on markers of mitochondrial biogenesis and cell protection in diabetes with emphasis on the role of PGC-1α and HSP70: A Narrative review

Meysam Rozestan 1, Khalid Mohamadzadeh Salamat 2*¹, Seyed Ali Hosseini 3, Kamal Azizbeigi 2

1-PhD student, Department of Physical Education and Sports Sciences, Sa.C, Islamic Azad University, Sanandaj, Iran.

2- Associate Professor, Department of Physical Education & Sports Sciences, Sa.C, Islamic Azad University, Sanandaj, Iran

3- Professor of Sports Physiology, Department of Sport Physiology, Ma.C, Islamic Azad University, Marovdasht, Iran

Received: 03 September 2024; Accepted: 21 December 2024, Published: 21 June 2025

Abstract

Materials and methods: In this narrative review, Google Scholar, PubMed, Tormex, Megiran, SID were searched for the keyword’s sports, Crocin, Saffron, mitochondrial biogenesis, PGC-1α, HSP70 in the years between 2000 to 2024. Among all the articles found, the most relevant ones, which were about 70 articles, were first divided into the categories of exercise+mitochondrial biogenesis, crocin+mitochondrial biogenesis, and the interaction of exercise+crocin+mitochondrial biogenesis in diabetes conditions.

Results: Among the 1300 articles found with the keywords exercise, mitochondrial biogenesis, crocin, mitochondrial biogenesis, 91 articles related to exercise, crocin, mitochondrial biogenesis were used. The results of the studies generally showed that endurance exercise is more stimulating to PGC-1α and crocin has more limited effects on mitochondrial biogenesis and more antioxidant effect than exercise. Also, the interaction of endurance training and crocin supplementation improves the process of mitochondrial biogenesis in diabetic patients.

Conclusion: In general, it seems that the use of crocin as an antioxidant and a potential stimulator of mitochondrial biogenesis from separate pathways with endurance training can lead to an increase in mitochondrial biogenesis markers such as PGC-1α, HSP70 in diabetes conditions. Therefore, it is recommended to use crocin along with exercise to control diabetes and improve physical performance.

Keywords: Endurance training, Crocin, PGC-1α, HSP70, Diabetes

اثر ورزش و مکمل کروسین بر نشانگرهای بیوژنز میتوکندری و محافظت سلولی در بیماری دیابت با تاکید بر نقش PGC-1α و HSP70: یک مطالعه مروری نظامند

میثم روزستان۱، خالید محمدزاده سلامت²*۲، سید علی حسینی۳، کمال عزیزبیگی2

1-دانشجوی دکتری ، گروه تربیت بدنی و علوم ورزشی، واحد سنندج، دانشگاه آزاد اسلامی، سنندج، ایران

2-دانشیار گروه فیزیولوژی ورزشی، گروه تربیت بدنی و علوم ورزشی، واحد سنندج، دانشگاه آزاد اسلامی، سنندج، ایران

3- استاد فیزیولوژی ورزشی، گروه فیزیولوژی ورزشی، واحد مرودشت، دانشگاه آزاد اسلامی، مرودشت، ایران

تاریخ دریافت: ۱۳/۶/۱۴۰۳ ، تاریخ پذیرش: 01/10/۱۴۰۳ ، تاریخ چاپ 31 /03/ 1404

چکیده

هدف: بیوژنز میتوکندری یک چرخه پیچیده است که شامل هماهنگی بین بیان ژن‌های میتوکندری و ژن‌های هسته‌ای، سپس ورود محصولات به اندامک و تداوم گردش این چرخه می‌باشد. نقص میتوکندری و یا نقص در هر یک از مسیرهای درگیر در بیوژنز میتوکندری، می‌تواند منجر به بیماری دیابت شود .یکی از راه های کنترل و مدیریت بیماری دیابت پرداختن به فعالیت های ورزشی می باشد. اگرچه نقش فعالیت های بدنی و آنتی اکسیدان ها بر سلامت قلب نشان داده شده است. اما اثر تعاملی تمرینات مختلف ورزشی همراه با کروسین بر نشانگر های محافظت سلولی بافت قلب به خوبی مشخص نیست. تمرینات ورزشی با شدت متفاوت، با تنظیم بیان ژن‌های دخیل در زایش میتوکندری میوکارد بیماران دیابتی، متابولیسم را در سطح سلولی تنظیم میکند. بنابراین هدف مطالعه حاضر بررسی مروری بر اثر تمرینات استقامتی با شدت های مختلف و مکمل کروسین بر نشانگرهای بیوژنز میتوکندری و محافظت سلولی در بیماری دیابت با تاکید بر نقش PGC-1α و HSP70 بود.

مواد و روش ها: در مطالعه مروری حاضر، تحقبقات منتشر شده از سال 2010 تا 2024 که در ارتباط با فعالیت های ورزشی، مکمل کروسین، نشانگرهای بیوژنز میتوکندری و محافظت سلولی در بیماری دیابت بودند مورد بررسی قرار گرفتند. جستجوی مطالعات لاتین با استفاده از پایگاه داده های در PubMed، ScienceDirect و Google scholar با کلید واژه های Endurance training،Crocin ،PGC-1α ، HSP70 Diabetes و جستجو در مطالعات فارسی مرتبط در پایگاه های تخصصی فارسی مگیران، SID و گوگل اسکولار، با کلید واژه های ورزش، کروسین، زعفران، بیوژنز میتوکندریایی،PGC-1α ، HSP70انجام شد. از بین تمام مقالات پیدا شده مرتبط ترین آنها که در حدود 91 مقاله مرتبط با کلیدواژه ها بودند ابتدا به دستههای تمرین+بیوژنز میتوکندریایی، کروسین+بیوژنز میتوکندریایی و تعامل تمرین+کروسین+بیوژنز میتوکندریایی در شرایط دیابت تقسیم شدند.

نتایج: از بین 250 مقاله پیدا شده با کلیدواژه های تمرین، بیوژنز میتوکندریایی، کروسین، بیوژنز میتوکندریایی تعداد 91 مقاله که مرتبط با تمرین، کروسین، بیوژنز میتوکندریایی بودند مورد استفاده قرار گرفتند. بررسی نتایج مطالعات به طور کلی نشان داد تمرین استقامتی بیشتر محرک PGC-1α می باشد و کروسین اثرات محدود تری بر بیوژنز میتوکندریایی و اثر آنتی اکسیدانی بیشتری نسبت به تمرین دارد. همچنین تعامل تمرین استقامتی و مکمل کروسین روند بیوژنز میتوکندری را در بیماران دیابتی بهبود می بخشد.

نتیجه گیری: به طور کلی به نظر می رسد استفاده از کروسین به عنوان یک آنتی اکسیدان و محرک بالقوه بیوژنز میتوکندریایی از مسیر های جداگانه با تمرین استقامتی می تواند منجر به افزایش نشانگرهای بیوژنز میتوکندریایی مانند PGC-1α, HSP70 در شرایط بیماری دیابت شود. از این رو استفاده از کروسین در کنار تمرینات ورزشی برای کنترل بیماری دیابت و بهبود عملکرد جسمانی توصیه می شود.

واژگان کلیدی: تمرین استقامتی، مکمل کروسین، PGC-1α، HSP70، دیابت

مقدمه

مقاومت به انسولین در عضله ی اسکلتی از طریق اختلال در متابولیسم اسید چرب به واسطه سیگنالینگ انسولین ایجاد می شود (1،2). بنابراین، کاهش ظرفیت اکسیداتیو چربی و نیز کاهش متابولیسم میتوکندری زمینه ساز گسترش مقاومت به انسولین ناشی از چربی است (3). افزایش استرس اکسیداتیو و اختلال عملکرد میتوکندری به عنوان سازوکار مهمی بین چاقی با سایر بیماری های متابولیکی از جمله دیابت نوع دو و مقاومت به انسولین شناخته شده است (4). دیابت نوع 2 از جمله بیماری های متابولیکی است که به واسطه هایپرگلایسمی با مشخصه بارز مقاومت به انسولین شناخته می شود. که از دلایل ابتلا به چاقی، کم تحرکی و استرس محیطی ذکر شده است (5). افزایش استرس اکسیداتیو و اختلال عملکرد میتوکندری به عنوان سازوکار مهمی بین چاقی با سایر بیماری های متابولیکی از جمله دیابت نوع دو و مقاومت به انسولین شناخته شده است (4). به نظر می رسد پس از مقاومت به انسولین، تخریب میتوکندري هدف دوم دیابت باشد (6). با توجه به اینکه اختلال بیوژنز میتوکندری، اختلالات اکسیداسیون اسیدهای چرب و اختلال میتوکندری نقش مهمی در کاهش تولید ATP بافت قلب ناشی از چاقی است. علاوه بر این، هیپرگلیسمی می تواند سلول های قلب را مستعد مرگ سلولی و اختلال در عملکرد و بیوژنز میتوکندری گردد، که می تواند باعث اختلال در عملکرد میوکارد و تخریب تدریجی سلول های بنیادی قلب می شود (7،8). پروتئین³PGC-1α یکی از مهمترین تنظیم کننده های بیوژنز میتوکندریایی است که در بیماران دیابت نوع دو هم کاهش معنی داری پیدا می کند (9). مشاهده شده است که افزایش PGC-1α به طرز قابل توجهی متابولیسم چربی و قندها را بهبود می بخشد و موجب افزایش عملکرد میتوکندریایی می شود. به نظر می رسد مسیر سیگنالی مشترک بین افزایش فسفوریلاسیون PGC-1α و کاهش مقاومت به انسولین، AMPK⁴، MAPK⁵ و SIRT1⁶ باشد (10). از طرفی پروتئین شوک گرمایی بخشی از یک خانواده پروتئینی هستندکه به عنوان پروتئین های استرسی شناخته شده و بیان ژنی آنها ناشی از طیف گستردهای از عوامل استرس زا مانند استرس اکسیداتیو، تنش های حرارتی، سکته قلبی، ورزش، استرس متابولیکی و بسیاری از موارد دیگر می باشد. پروتئین شوک گرمایی-70 (HSP-70)⁷ دارای دو نقش التهابی و ضد التهابی است (11).

از طرفی PGC1-αبسیار تحت تأثیر فعالیت بدنی افزایش می یابد که می تواند منجر به بهبود مقاومت به انسولین و عملکرد میتوکندریایی شود (12). علاوه براین، فعالیت ورزشی می تواند منجر به تحریک بیوژنز برای افزایش محتوی و کیفیت میتوکندری شود (13،14). نتایج مطالعات نشان می دهند که تمرین ورزشی می تواند منجر به تغییرات قابل توجهی در رمودولینگ میتوکندریایی شود (15). نشان داده شده است، تمرینات استقامتی باعث افزایش محتوای میتوکندری و بیوژنز میتوکندری همراه با فعال سازی PGC-1α می شوند. با این حال، شدت فعالیت ورزشی مهمترین مؤلفه در تنظیم و فعال سازی مسیرهای پیام رسان عضله ی اسکلتی است (16). بر اساس نتایج مطالعات تانگ⁸ و همکاران (2006) یک جلسه اجرای تمرینات استقامتی موجب افزایش معنیدار بیان ژن PGC-1α در مردان جوان شد (17). اکیدا ⁹و همکاران (2006) گزارش کردند در اثر هشت هفته تمرین اختیاری موش های صحرایی روی نوار گردان، تغییری در میزان بیان ژن PGC-1α مشاهده نشد (18). برگومستر¹⁰ و همکاران (2008) بیان داشتند اجرای 6 هفته تمرینات استقامتی سنتی موجب سازگاری های متابولیک و افزایش PGC-1α می شود (19). همچنین تمرینات ورزشی با تغییراتی در دمای مرکزی بدن تاثیرات متفاوتی بر HSPها دارند و از این مسیر می توانند موجب تغییراتی در عملکرد سلول و بیوژنز میتوکندریایی شوند؛ به عبارتی سازگاری با تمرینات ورزشی در بلند مدت می تواند منجر به افزایش برخی از HSPها مانند HSP70 و HSP72 شوند و این امر با بهبود بیوژنز میتوکندریایی و پروتئینهای SIRT1، SIRT3 و نیتریک اکسید سنتتازاندوتلیالی (eNOS)¹¹ گردند (20). همچنین پالاسیوس¹² و همکاران (2009) نشان دادند تمرینات ورزشی استقامتی و رژیم غذایی کم چرب موجب افزایش بیانPGC1-α ، HSP70 در عضله اسکلتی گردد (21). پاولسن¹³ و همکاران (2012) گزارش کردند تمرین قدرتی شدید با شدت 70 الی80 درصد یک تکرار بیشینه افرایش معنادار HSP70 را در پی داشته است (22). در مقابل اوگاوا¹⁴ و همکاران (2010) گزارش کردند دوازده هفته تمرین مقاومتی با شدت پایین موجب کاهش HSP70 در زنان سالمند شد (23). اخیرا از برخي گیاهان دارویي به عنوان مكمل های ورزشي استفاده شده است و نیز مطالعاتي اثر آنتي اکسیداني و ضد التهابي بر متابولیسم بدن را با استفاده علمي از این گیاهان با و بدون مداخله تمرین ورزشي تایید کرده اند (24). کروسین ها که گلیکوزیدهایی متشکل از کاروتنوئیدي به نام کروسین و قندها هستند، مسوول رنگ زعفران بوده و کاروتنوئیدهاي دیگري مانند بتاکاروتن، لیکوپن و گزانتین و ویتامین ها به خصوص ریبو فلاوین و تیامین نیز در زعفران یافت می شوند (25). کروسین می تواند حساسیت به انسولین را افزایش داده و سطح گلوکز سرم را کاهش دهد. کروسین همچنین داراي اثرات آنتی اکسیدانی، ضد دیابتی و ضد التهابی است (26). با توجه به نقش تمرین استقامتی با شدت های مختلف در تحریک روندهای نشانگرهای بیوژنز میتوکندری و محافظت سلولی و همچنین تاثیر مصرف کروسین به عنوان یک آنتی اکسیدان در بیماران دیابتی توجه به این نکته باعث بهبود عملکرد بیوژنز میتوکندری و محافظت سلولی می شود، هدف این مطالعه بررسی مروری بر اثر تمرینات استقامتی با شدت های مختلف و مکمل کروسین بر نشانگرهای بیوژنز میتوکندری و محافظت سلولی در بیماری دیابت با تاکید بر نقش PGC-1α و HSP70 باشد.

مواد و روش ها

در مطالعه مروری حاضر، تحقیقات منتشر شده از سال 2010 تا 2024 که در ارتباط با فعالیت های ورزشی، مکمل کروسین، نشانگرهای بیوژنز میتوکندری و محافظت سلولی در بیماری دیابت بودند مورد بررسی قرار گرفتند. جستجوی مطالعات لاتین با استفاده از پایگاه داده های در PubMed، ScienceDirect و Google scholar با کلید واژه های Endurance training،Crocin ،PGC-1α ، HSP70 Diabetes و جستجو در مطالعات فارسی مرتبط در پایگاه های تخصصی فارسی مگیران، SID و گوگل اسکولار، با کلید واژه های ورزش، کروسین، زعفران، بیوژنز میتوکندریایی،PGC-1α, HSP70 انجام شد. معيارهاي ورود مقالات: 1- مقالات، اصيل علمي- پژوهشي باشند، 2- مقالات داراي گروه هاي كنترل و تمرين باشند، 3- مقالاتي كه نمونه هاي آن ها صرفاً از نمونه هاي حیوانی گرفته شده باشد، 4- نمونه هاي مورد مطالعه به غير از بيماري ديابت نوع 2، مبتلا به هيچ گونه بيماري ديگر نبوده باشند، مقالاتي كه داده هاي مرتبط با PGC-1α، HSP70 را در زمان پيش و پس از دوره تمريني بررسي كرده باشد. تمامي مطالعات توسط متخصصان فيزيولوژي ورزشي مطالعه و بررسي شدند. از بین تمام مقالات پیدا شده مرتبط ترین آنها که در حدود 91 مقاله مرتبط با کلیدواژه ها بودند ابتدا به دستههای تمرین+بیوژنز میتوکندریایی، کروسین+بیوژنز میتوکندریایی و تعامل تمرین+کروسین+بیوژنز میتوکندریایی در شرایط دیابت تقسیم شدند. در جستجوي اوليه تعداد 250 مقاله (150 مقاله فارسي و100 مقاله انگليسي) يافت شد، كه 34 مقاله تكراري پس از بررسي اوليه با توجه به عنوان و چكيده آن ها توسط 2 نفر از نويسندگان حذف گرديد. در غربالگري مرحله دوم كه توسط تمامي نويسندگان انجام شد بر اساس معيارهاي ورود 159 مقاله غيرمرتبط با موضوع مورد نظر نيز از بررسي خارج شدند و در نهايت بر اساس اصول استاندارد، تعداد و نوع نمونه ها، روش كار 91 مقاله بررسي نهايي گرديد.

اثر ورزش بر بیوژنز میتوکندری

علاوه بر این، ترکیب تمرینات استقامتی و مقاومتی ممکن است با کاهش آپوپتوز و افزایش بیوژنز میتوکندریایی در سلول های قلب، نقش محافظتی در برابر عوارض دیابت ایفا کند (27) .علاوه بر این، تمرینات استقامتی و مقاومتی مؤثرترین روش برای کاهش قند خون ناشتا، بهبود عملکرد میتوکندری و مقاومت به انسولین، افزایش بتا اکسیداسیون است (28). برخی تحقیقات انجام شده در این خصوص نشان داده است که ورزش ممکن است یک محرك قوي براي تولید HSPs باشد (29). پائولسن و همکاران با بررسی اثر سه نوع برنامه تمرینی، درونگرا، برونگرا و برونگراي مکرر دریافتند که بیشترین افزایش HSP70 در برنامه تمرینی برونگراي مکرر که بالاترین آسیب عضلانی ایجاد شده بود رخ داد (30). تحقیقات نشان می دهد شدت تمرین عامل مهمی در میزان تولید HSP70 است. در تحقیقی نشان داده شد که در حین تمرین طولانی وامانده ساز بیان ژن HSP70 افزایش می یابد. همچنین تحقیقات افزایش میزان HSP70 را در اثر اجراي فعالیت ورزشی بلند مدت و تخلیه ذخایر گلیکوژنی گزارش کرده اند (31). لذا به نظر می رسد یکی از عوامل موثر در افزایش HSP70 در حین تمرینات طولانی مدت می تواند کاهش در دسترس بودن گلوکز و تخلیه گلیکوژن باشد. نتایج تحقیقات مختلف افزایش میزان HSP70 پس از یک وهله تمرین با الگوها و شدت هاي مختلف را نشان داده است (32). اما سازگاري بلند مدت در مطالعات روي آزمودنی هاي حیوانی و انسانی، کاهش HSP70 را نشان داده است (33). در رابطه به مکانيزم هاي سلولي مولکولي براي افزايش برداشت گلوکز توسط انسولين با تمرين ورزشي مي توان گفت ممکن است اين کار تا حدودي به افزايش بيان و فعاليت پروتئين هاي کليدي شناخته شده براي تنظيم متابوليسم گلوکز در عضلات و کبد مرتبط باشد (34،35). شواهد جمع آوري شده نشان داده است که PGC-1α در تنظيم ديابت نوع ۲ درگير است. بنابراين درک بهتر از نقش PGC-1α ممکن است افق روشني از استراتژي درماني کارآمد را باز کند (36). اثرات سودمند افزایش بیان ژن PGC-1α در عضله اسکلتی شامل افزایش تنفس سلولی و تمایل به ایجاد دگرگونی در تارهای عضلانی از نوع تند به کند می‌شود. در غیاب PGC-1α، محتوا و عملکرد تنفسی میتوکندریایی کاهش می‌یابد، عملکرد استقامتی رو به وخامت می‌گراید و میتوکندری‌ها بیشتر مستعد رهایش پروتئین‌های پیش‌آپوپتوزی می‌شوند (37). با این حال بیوژنز میتوکندریایی در طول فعالیت ورزشی تا آن حد هم مختل نمی‌شود، زیرا حیواناتی که PGC-1α آن‌ها از بین رفته است هنوز هم می‌توانند با شرکت در تمرینات استقامتی بایوژنز میتوکندریایی را افزایش دهند (38). این امر پیشنهاد می‌کند پروتئین‌های تنظیمی دیگری وجود دارند که فقدان PGC-1α در مدت محرک فعالیت ورزشی را جبران می‌کنند. با این‌ حال، درک کامل از چگونگی تنظیم بیان PGC-1α و کنترل فعالیت آن به تحقیقات بیشتری نیاز دارد تا درک ما از روند کلی بایوژنز و عملکرد میتوکندریایی در طول سلامت، بیماری و فعالیت ورزشی را جامع‌تر کند (39،40،41). در مورد تأثیر فعالیت ورزشی بر شاخص PGC-1α پژوهش هایی انجام شده است که در بیشتر آن ها فعالیت ورزشی تأثیر مثبتی بر بیان این شاخص داشته است. در یکی از این پژوهش ها سیدی و همکارانش (2022) نشان دادند، 6 هفته تمرین استقامتی باعث افزایش میزان پروتئین PGC-1α و NRF2 شده است (42). نتایج پژوهش وانگ و همکارانش (2020) نیز نشان داد 16 هفته تمرین استقامتی باعث افزایش بیان پروتئین های PGC-1α و AMPK شده است (43). همچنین، پژوهش باقدم و همکارانش (2019) مؤثربودن 8 هفته تمرین هوازی را در افزایش معنادار بیان ژن PGC-1α بافت قلب رت های دیابتی گزارش کرده اند (44). بنابراین، تأثیر مؤثر فعالیت ورزشی بر عوامل بایوژنز میتوکندریایی مشهود است (44).

اثر کروسین بر بیوژنز میتوکندریایی

نشان داده شده که گیاهان دارویی با خواص بیولوژیکی مختلف به‌دلیل نبود عوارض جانبی، اثرات محافظتی را در برابر سمیت‌های ایجاد‌شده توسط مواد شیمیایی دارند (45). کروسین از اجزای مؤثر موجود در گیاه زعفران است که تنها کاروتنویید آب دوست موجود در طبیعت به‌شمار می‌رود. مطالعات قبلی اثرات آنتی‌اکسیدانی و ضدالتهابی قوی این ترکیب را به‌خوبی نشان داده‌اند (46). مشخص شد عصاره آبی زعفران و کروسین در پیشگیری از آسیب اکسیداتیو ناشی از ایسکمی ریپرفیوژن جریان خون در موش‌های صحرایی مفید هستند (47). همچنین مشخص شد کروسین موجود در زعفران، قلب موش‌های صحرایی را در برابر اثرات توکسیک ایزوپروترنول از‌طریق تعدیل تنش‌های اکسیداتیو محافظت می‌کند (48). کروسین، استرس اکسیداتیو را عمدتا با از بین بردن رادیکال های آزاد و تحریک بیان آنزیم های آنتی اکسـیدانی و کاهش مالونیل آلدهید و لیپیدهای غشای پراکسید شده تعدیل می کند. مطالعات نشان داده اند کــه اســتفاده از عوامل آنتی اکسیدانی طبیعی مانند کروسین، عملکرد نادرست ناشی از استرس اکسیداتیو را تعدیل می کند. طبق مطالعات انجام شده کروسین از طریق مسیرهای سیگنال دهی در اندوتلیوم، اختلال عملکردی میتوکندری را بهبود می بخشد که منجر به کاهش تولید گونه های فعال اکسیژن می شود (49). کروسین نقش محافظتی در میوسیت های قلبی جدا شده در معرض غلظت بالای گلوکز از طریق تاثیرگذاری بر مسیرهای اتوفاژی و آپوپتوز دارد. لازم به تاکید است که این نتایج نشان می دهد که کروسین از طریق مهار آپوپتوز و عادی سازی اتوفاژی در میوسیت های قلبی می تواند عملکرد قلب را در بیماران دیابتی بهبود بخشد (50). مطالعات مقایسه ای نشان داده اند که کروسین در مقایسه با اسید گالیک، اسید اسکوربیک و کامفرول دارای فعالیت مهار رادیکال و پتانسیل آنتی اکسیدانی بالاتری است (51). نقش اصلی سم زدایی رادیکال های آزاد کروسین به دلیل وجود بخش های هیدروکسیل و گلوکز به عنوان اهدا کنندگان بالقوه الکترون است که با رادیکال های آزاد واکنش می دهند و ظرفیت آنتی اکسیدانی ضروری را فراهم می کنند (52). همچنین کروسین می‌توانند از تجمع لاکتات و آمونیاک جلوگیری کنند و به علت بالا بردن بایوژنز میتوکندریایی، تولید انرژی هوازی را بهبود بخشیده و وقوع خستگی مرکزی و محیطی را به تأخیر اندازند (53).

اثر دیابت بر اختلالات بیوژنز میتوکندریایی

به فرآيند افزايش تعداد سلول های میتوکندريايی بیـوژنز میتوکندری می گويند، که اين امر خود مستلزم تعادل بین ادغام (fusion) و شکافت (fission) می باشد. بیوژنز میتوکندريايی برای رخدادهايی هـم چـون تولید انـرژی، سوخت و ساز سلول، تولید گونه های واکنشگر اکسیژن (ROS)، سیگنالینگ کلسیم، چرخه پیری و مرگ سلولی ضروری است. بیوژنز میتوکندری چرخه ای است که از بدو تولد وجود دارد و از تنفس هوازی بافت های گوناگون بدن نوزاد، پس از تولد شروع می شود. اگر چه مسیر کامل کنترل بیـوژنز میتوکندری بـه وضـوح روشن نشده اما پیشرفت های زيادی در شناسايی کلیدهای اصلی در چند سال گذشته معرفی شده است (54). PGC-1α به‌عنوان عامل فعال‌کننده مستقیماً به DNA متصل نمی‌شود بلکه از طریق برهمکنش با طیف وسیعی از عوامل رونویسی که در متابولیسم انرژی سلولی دخیل هستند جذب می‌شود. با تنظیم فعالیت‌های این عوامل رونویسی، PGC-1α به‌عنوان یک سوئیچ مولکولی برای چندین فرآیند سلولی، ازجمله بیوژنز و تنفس میتوکندری، انتقال گلوکونئوژنز و انتقال گلوکز، گلیکوژنولیز، اکسیداسیون اسیدهای چرب، بازسازی پراکسیزومال، تغییر نوع تار عضلانی و فسفوریلاسیون اکسیداتیو عمل می‌کند (55). PGC-1α نقش محوری در بیوژنز میتوکندری دارد و تنظیم کننده اصلی محسوب می شود. PGC-1α از طریق فعال کردن فاکتورهای رونویسی ویژه ای به نام های فاکتورهای تنفسی هسته ای 1 و 2 (Nuclear NRF1&2) نقش خود را ایفا می کند. این عوامل رونویسی سبب افزایش بیان ژنهای میتوکندریایی کد شونده توسط هسته و نیز افزایش بیان فاکتور رونویسی میتوکندری ¹⁵Aمی گردند (56). PGC-1α یکی از مهمترین کواکتیویتورهای (هماهنگ کننده های) رونویسی است که به طور مثبتی بیان ژن های مرتبط با سازگاری های متابولیکی و میتوکندریایی را تنظیم می کند و در نتیجه بر انتخاب سوبسترای قلبی، عملکرد میتوکندری، ظرفیت تولید ATP و نیز تولید گونه های واکنشی اکسیژن (ROS)¹⁶ تأثیر می گذارد (57). HSP70 از خانواده پروتئین های شوک حرارتی است و پروتئین هایی با ساختار تقریبی مشابهی در بیشتر ارگان های زنده هستند. HSP70 می تواند سلول ها را از استرس اکسایشی یا گرمایی محافظت کند (58). این استرس های اکسایشی یا گرمایی محافظت کند. این استرس ها به پروتئین ها آسیب می رسانند که می تواننند به نوعی سبب رهایی و تجمع آن ها در پلاسما شوند. HSP70 توسط باند شدن موقتی به باقیمانده هیدروفوبیک که در معرض استرس واقع شده اند. از تغییر ماهیت و تجمع پروتئین ها در پلاسما جلوگیری می نماید. علاوه بر بهبود یکپارچگی پروتئین ها، HSP70 به طور مستقیم از آپوپتوز سلول ها جلوگیری می کند (59). اگرچه پروتئین هاي شوك حرارتی به طور عمده مولکول هاي داخل سلولی هستند، هنگامی که در پاسخ به استرس ها بیش از حد بیان شوند، می توانند نقل مکان کرده و در غشاي سلولی قرار گیرند و توسط سیستم ایمنی شناسایی شوند و به عنوان یک اتو آنتی ژن عمل کنند. آن ها همچنین می توانند از سلول ها به داخل خون آزاد شوند و فعالیت بیولوژیک داشته باشند. مطالعات نشان داده است که HSP70 خارج سلولی، فعالیت دوگانه اي را هم به عنوان سیتوکاین و هم به عنوان چاپرون (ملازم) ایفا می کند (60). منشأ HSP70 خارج سلولی، هنوز به روشنی مشخص نشده است اما یافته هاي قبلی حاکی از آن است که HSP70 در سرم افراد سالم، در بیماريهاي عروق کلیوي و عروق محیطی، آترواسکلروز، دیابت نوع 1 و 2 و بعد از جراحی در سرم یافت می شود و از سلول هاي تومورال، سلول هاي تک هسته اي خون محیطی، لنفوسیت B وT، سلولهاي مایع آمنیوتیک و ماکروفاژ آزاد می شود (61). در مطالعاتی که در مورد دیابت و سطح سلولی HSP70انجام شده، نشان داده شده است که پروتئین هاي چاپرونی قادر به محافظت در برابر مقاومت به انسولین مرتبط با چاقی در سلول هاي جوندگان از طریق محدود کردن استرس هاي سلولی هستند و القاي HSPs1/HSF یک راهبرد درمانی مهیج براي دیابت و سندرم متابولیک ها است، زیرا افزایش پاسخ به استرس باعث کاهش التهاب مرتبط با چاقی و مقاومت به انسولین می شود (62). در بیماران داراي مقاومت به انسولین و بستگان درجۀ اول آن ها به طور قابل توجهی سطح HSP70 در عضلات اسکلتی کاهش می یابد و همچنین در مطالعاتInvitro ی پیشنهاد شده است که بازیابی سطوح HSPs در بافت هاي حساس به انسولین می تواند باعث کاهش مقاومت به انسولین و التهاب شود.HSP70 یک پروتئین قابل القا توسط استرس است و افزایش سطح HSP70 القا شده توسط شوك حرارتی، حساسیت سلول هاي جزیره اي را به سمیت نیتریک اکساید کاهش می دهد و در نتیجه پیشنهاد شده است که نقش محافظتی در برابر استرس هاي اکسیداتیو بازي می کند (63). در مطالعات حیوانی نشان داده شده است که سطح سرمی HSP70 در رت هاي دیابتی کاهش می یابد، بالعکس مطالعات انسانی نشان داده اند که سطح HSP70 در سلول هاي تک هسته اي افراد دیابتی به طور قابل توجهی بالاتر از افراد سالم است (64). همچنین مکمل اسید فولیک باعث کاهش سطح سرمی HSP70 و هموسیستین و افزایش گلوتایتون و به طور کلی بهبود وضعیت استرس اکسیداتیو در بیماران دیابتی نوع 2 که تحت درمان با انسولین نبودند، می شود (61).

اثر تمرینات ورزشی بر بیوژنز میتوکندریایی در دیابت

تمرینات ورزشی باعث سازگاري هایی از جمله افزایش ظرفیت آنتی اکسیدان، اندازه میتوکندري و بهبود سیگنالینگ انسولین شده و در نهایت عملکرد عضله را بهبود بخشیده و باعث محافظت از افزایش اختلالات متابولیکی می شود. یکی از مکانیسم هایی که فعالیت ورزشی می تواند باعث سازگاري در عضلات اسکلتی شود، از طریق افزایش فشار اکسایشی می باشد. PGC-1α به عنوان تنظیم کننده اصلی بیوژنز میتوکندری ناشی از فعالیت ورزشی و پاسخ ضداکسیدان می باشد (65). از سوی دیگر اجرای تمرینات ورزشی منظم نقش درمانی مؤثری در ارتقای سالمت افراد دیابتی دارد. در همین رابطه نشان داده شد که ورزش منظم و متوسط از طریق افزایش دفاع آنتی اکسیدانی منجر به کاهش استرس اکسیداتیو و کاهش عوارض دیابت خواهد شد (66). در تحقیق بستروم و همکاران مشخص شد که سه هفته تمرین شنا منجر به افزایش 65 برابری ژن HSP70 در بافت چربی شکمی گردید (67). وودهید و همکاران در پژوهشی که به بررسی پپتیدهای مشتق از میتوکندری و فعالیت پرداختند، نشان دادند که ورزش حاد، به ویژه ورزش های هوازی، تقاضای انرژی عضله اسکلتی را افزایش می دهد که باعث استرس میتوکندری و سازگاری های مرتبط با میتوکندری می شود که مشخصه تمرینات ورزشی است (68). وتور و همکاران (2013) نیز در تایید این فرضیات نشان داد که بعد از شش هفته تمرین شنا، بیان eNOS و PGC-1α در بافت قلب افزایش پیدا می‌کند که پیامد آن افزایش بیوژنز میتوکندری بود (69). با این حال نوع تاثیر تمرینات ورزش بر مکانیسم های حفاظتی و بیوژنز میتوکندری سلول وابسته به نوع و شدت تمرین است، به گونه ای که در مطالعه داوری و همکاران، تفاوت هایی بین دو نوع تمرین تناوبی و تداومی بر برخی نشانگرهای ردوکس سلولی و التهابی گزارش دادند (70). با توجه به اینکه مطالعات مختلفی در حال حاضر به نقش فعالیت های ورزشی بر بهبود و پیشگیری بیماری های قلبی عروقی ناشی از دیابت انجام شده است، اما نتایج متناقضی در ارتباط با تاثیر شدت های مختلف تمرین ورزشی بر سطوح PGC-1α و HSP70 گزارش شده است (71). برای مثال 11 هفته تمرینات قدرتی با شدت بالا و 27 جلسه تمرین هوازی با شدت 50 تا 70 درصد حداکثر اکسیژن مصرفی، موجب افزایش سطوح HSP70 گردید؛ ولی 12 هفته تمرین مقاومتی کم شدت و یک جلسه تمرین با دوچرخه کارسنج موجب کاهش سطوح HSP70 گردید. از سویی پژوهشگران نشان دادند بیان پروتئین PGC-1α بوسیله تمرین ورزشی در عضله اسکلتی افزایش می یابد که در نتیجه باعث بهبود بیوژنز میتوکندریایی سلول می شود (70).

تاثیر کروسین بر بیوژنز میتوکندریایی در دیابت

پژوهش ها نشان می دهند، قدیمی ترین راه درمان دیابت، استفاده از گیاهان بوده است (72). یکی از اثرگذارترین گیاهان دارویي که برای کنترل قند خون استفاده مي شود، زعفران است (73). کروستین و کروسین موجود در زعفران می توانند آترواسکلروز و بیماري هاي وابسته مثل هایپرکلسترولمی، فشارخون بالا، مقاومت به انسولین، هایپرلیپیدمی، هایپرانسولینمی و هایپرگلیسیدمی را کاهش دهند. کروسین، مقادیر لیپاز پانکراس و معده ای را مهار میکند. در مجموع، به نظر میر سد زعفران و اجزاي آن (به ویژه کروسین و کروستین) از عملکرد دستگاه قلبی محافظت می کنند، که عمده این عملکرد را می توان به خواص آنتی اکسیدانی آن ها نسبت داد (74). با توجه به این که راه حل های فعلی برای درمان دیابت کمتر از حد مطلوب است، کشف برخی اهداف نوین درمانی و نیز ترویج اقدام های پیشگیرانه مانند رویکردهای وابسته به رژیم غذایی و فعالیت بدنی، اولویت و اهمیت زیادی دارد (75). کروسین ها که گلیکوزیدهایی متشکل از کاروتنوئیدي به نام کروسین و قندها هستند، مسوول رنگ زعفران بوده و کاروتنوئیدهاي دیگري مانند بتاکاروتن، لیکوپن و گزانتین و ویتامین ها به خصوص ریبو فلاوین و تیامین نیز در زعفران یافت می شوند (76). کروسین می تواند حساسیت به انسولین را افزایش داده و سطح گلوکز سرم را کاهش دهد. کروسین همچنین داراي اثرات آنتی اکسیدانی، ضد دیابتی و ضد التهابی است (77). در مطالعه اي که توسط حسینی و همکاران انجام شد، نشان دادند که کروسین می تواند با بهبود سطح سرمی گلوکز و پروفایل لیپیدي مقاومت به انسولین و آسیب هاي بافتی را کاهش دهد (26). در مطالعه ي کارآزمایی بالینی که بهروز و همکاران انجام دادند، مشخص شد که دریافت 15 میلی گرم کروسین به صورت دو بار در روز می تواند منجر به کاهش التهاب و استرس اکسیداتیو در بیماران مبتلا به دیابت گردد (78). در مطالعه دیگري که توسط آلتینوز و همکاران انجام شد، نتایج نشان داد که تجویز 50 میلی گرم کروسین به موش هاي دیابتی، می تواند باعث کاهش استرس اکسیداتیو و در نتیجه بهبود علائم دیابت گردد (79). کیانبخت و همكاران بيان نموده اند كه دوزهاي 5، 10 و 20 ميلي گرم به ازاي هر كيلوگرم از وزن بدن موش هاي صحرايي كروسين اثر معني داري بر بهبود موج هاي قلبي و آنتي اكسيدان هاي سرمي در موش هاي صحرايي ديابتي دارد (78). در مطالعه اي مشخص گردیده کروسین سبب افزایش میزان انسولین سرمی در رت هاي دیابتی می گردد (79). اخیراً نقش حفاظتی کروسین در کاهش صدمات هیستوپاتولوژیکی نظیر احتقان، التهاب و نکروز توبولار در بافت کلیه رت هاي دیابتی گزارش گردیده است (80). استفاده طولانی مدت از داروهاي شیمیایی براي درمان دیابت و عوارض ناخواسته این داروها باعث شده است تا توجه محققان به سمت داروهاي گیاهی که طبیعی بوده و عوارض جانبی کمتري دارند معطوف گردد. کروسین به عنوان جزء بیولوژیکی اصلی و فعال زعفران شناخته شده است (81) امروزه مشخص شده که زعفران می تواند حساسیت به انسولین را افزایش داده و مقادیر گلوکز سرم را کاهش دهد و داراي خواص آنتی اکسیدانتی می باشد (82).

اثر کروسین و ورزش بر بیوژنز میتوکندری در دیابت

در رابطه با اثرات کاهنده چربی و شاخص‌های قندی زعفران همراه با فعالیت‌های ورزشی 7 مطالعه مورد بررسی قرار گرفت. به جز یک مورد (عدم اثر تعاملی تمرین و کروسین بر بهبود انسولین) تمامی مطالعات حاکی از وجود اثرات تعاملی فعالیت‌های ورزشی و زعفران (و همچنین مواد مؤثر آن از قبیل کروسین) در بهبود شاخص‌های قندی و چربی خون بودند. گزارش شده است مصرف 25 میلی‌گرم بر لیتر زعفران منجر به بهبود گلوکز، انسولین و هموگلوبین گلیکوزیله در موش‌های صحرایی دیابتی شد همچنین تمرین مقاومتی همراه با زعفران نسبت به تمرین مقاومتی اثر مطلوب‌تری بر بهبود گلوکز ناشتا داشت (83). در مطالعه‌ای دیگر 4 هفته مصرف 25 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن همراه با تمرین شنا منجر به بهبود شاخص‌های گلایسمیک (گلوکز، انسولین و مقاومت به انسولین) در موش‌های صحرایی دیابتی شد و مصرف زعفران همراه با تمرین شنا نسبت به تمرین شنا اثرات بهتری بر بهبود شاخص‌های گلایسمیک داشت (84). مصرف 400 میلی‌گرم پودر سرگل زعفران همراه با فعالیت ورزشی به مدت دو ماه منجر به بهبود سطوح سرمی گلوکز ناشتا و هموگلوبین گلیکوزیله شد. به طوری که تمرین هم‌زمان با مصرف زعفران نسبت به تمرین و مصرف زعفران به‌تنهایی اثرات مطلوب‌تری داشت (85). در همین راستا گزارش شد که مصرف 25 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن کروسین همراه با تمرین استقامتی به مدت 8 هفته به طور معنی‌داری سطوح مقاومت به انسولین را در موش‌های صحرایی دیابتی چاق بهبود بخشید با وجود این اثر معنی‌داری بر بهبود انسولین نداشت (86). زعفران از ترکیب آنتی اکسیدان هایی همچون کروستین و کروسین تشکیل شده است و اهمیت این ترکیبات در بیوژنز میتوکندری از مسیر PGC-1α توسط شارما و همکاران (2015) (87) نشان داده شده است، از طرفی الگوهای متفاوت ورزشی نیز موجب افزایش بیوژنز میتوکندری شده است. به خوبی مشخص شده است که تمرینات استقامتی همراه با مصرف کروسین باعث افزایش قابل توجه در تراکم میتوکندریایی و فعالیت آنزیم های اکسایشی می شوند، اما دارای محدودیت هایی نیز می باشد که از آن جمله بر روی ظرفیت آنزیم های گلیکولیتیکی و همچنین آنزیم های ضد اکسایشی تأثیر بسزایی ندارند و همچنین نیازمند زمان بالایی می باشد .(88). در مطالعات نشان داده شده است که تمرین ورزشی همراه با مصرف کروسین آپوپتوز را همراه با بهبود ظرفیت آنتی اکسیدانی کاهش می دهد. تمرینات منظم هوازی همراه با کروسین عملکرد میتوکندریایی را با کاهش سطح گونه های اکسیژن (ROS) و بیوژنز میتوکندریایی تقویت می کند و باعث افزایش ذخیرۀ گلیکوژن و ساخت زنجیرۀ انتقال الکترون می شود (89). مرادی و همکاران (2019) به بررسی تأثیر تمرینات شنا و مصرف کروسین بر مسیر آپوپتوز ذاتی در رت ها پرداختند و نشان دادند، مصرف کروسین همراه با تمرین می تواند بر آپوپتوز تأثیرگذار باشد و از آن جلوگیری کند (90). در مطالعه حسن پور و همکاران (2017)، به بررسی همزمان فعالیت ورزشی و مصرف مکمل کروسین بر ژن های پروآپوپتوتیک پرداخته شد و نتایج بیانگر افزایش بیان ژن Bcl-2 و کاهش بیان ژن P53 در بافت قلب در اثر تمرین استقامتی همراه با مصرف کروسین بود (91).

نتیجه گیری

اگر چه نمی‌توان به صورت قطعی در مورد مصرف آنتی‌اکسیدان کروسین در ارتباط با بیوژنز میتوکندری اظهار نظر کرد، ولی با توجه به نتایج تحقیق به نظر می‌رسد %70 درصد نتایج نشان می دهد مکمل‌ کروسین همراه با تمرین استقامتی با شدت های مختلف در بیان ژن PGC-1α و HSP70 مؤثر است و بیوژنز میتوکندری را افزایش می‌دهد که این افزایش می‌تواند در بهبود عملکرد ورزشکار استقامتی مؤثر باشد. مصرف مکمل های غنی از آنتی اکسیدان و تمرین استقامتی با شدت ها مختلف سبب کاهش میزان گلوکز خون و از سویی باعث بهبود بیوژنز میتوکندری در موش های مبتلا به دیابت نوع دو شده است. از سویی، تمرین ترکیبی و مکمل آنتی اکسیدانت اثر بیشتری در روند بهبودی دیابت نوع دو نسبت به اثر هر کدام از آن ها به تنهایی داشته است. براساس نتایج تحقیق حاضر، تمرین استقامتی توانست میزان پروتئین های PGC-1α و HSP70 را افزایش معنی داری دهند؛ بنابراین، به احتمال زیاد افزایش این پروتئین ها می تواند منجر به تولید انرژی و افزایش بیوژنز میتوکندریایی شود.

تشکر و قدردانی

پژوهش حاضر برگرفته از پایان نامه دکتری آقای میثم روزستان دانشجوی دکتری دانشگاه آزاد اسلامی واحد سنندج می باشد. از تمامی اساتید و کسانی که ما را در اجرای این رساله یاری رساندند، نهایت تشکر و قدردانی را داریم.

حامی مالی

مقاله حاضر فاقد حامی مالی می باشد.

تعارض منافع

نویسندگاه تایید می کنند که مقاله حاضر فاقد تعارض منافع می باشد.

منابع

1. Chavez, J. A., & Summers, S. A. (2003). Characterizing the effects of saturated fatty acids on insulin signaling and ceramide and diacylglycerol accumulation in 3T3-L1 adipocytes and C2C12 myotubes. Archives of biochemistry and biophysics, 419(2), 101-109.

2. Montell, E., Turini, M., Marotta, M., Roberts, M., Noé, V., Ciudad, C. J., ... & Gómez-Foix, A. M. (2001). DAG accumulation from saturated fatty acids desensitizes insulin stimulation of glucose uptake in muscle cells. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 280(2), E229-E237.

3. Youn, J. Y., Siu, K. L., Lob, H. E., Itani, H., Harrison, D. G., & Cai, H. (2014). Role of vascular oxidative stress in obesity and metabolic syndrome. Diabetes, 63(7), 2344-2355.

4. Summermatter, S., & Handschin, C. (2012). PGC-1α and exercise in the control of body weight. International journal of obesity, 36(11), 1428-1435.

5. Fealy, C. E., Mulya, A., Axelrod, C. L., & Kirwan, J. P. (2018). Mitochondrial dynamics in skeletal muscle insulin resistance and type 2 diabetes. Translational Research, 202, 69-82.

6. Seale P, Kajimura S, Yang W, Chin S, Rohas LM, Uldry M, et al. Transcriptional control of brown fat determination by PRDM16. Cell metabolism. 2007;6(1):38-54.

7. Duan J, Zhang H-Y, Adkins SD, Ren BH, Norby FL, Zhang X, et al. Impaired cardiac function and IGF-I response in myocytes from calmodulindiabetic mice: role of Akt and RhoA. American Journal of Physiology-Endocrinology And Metabolism 2003; 284(2):E366-E76.

8. Turan B, Tuncay E. Enhanced Antioxidant-Defense Preserves Cardiac Dysfunction via Regulation of Cytosolic Levels of Zn and Ca Ions in Hyperglycemic Cardiomyocytes. Free Radical Biology and Medicine 2016;100:S178-S9.

9. Krako Jakovljevic N, Pavlovic K, Jotic A, Lalic, K, Stoiljkovic M, Lukic L, Milicic T, Macesic M, Stanarcic Gajovic J, Lalic NM. Targeting Mitochondria in Diabetes. Int. J. Mol. Sci 2021; 22, 6642.

10. Sergi D, Naumovski N, Heilbronn LK, Abeywardena M, O’Callaghan N, Lionetti L and Luscombe-Marsh N. Mitochondrial (Dys) function and Insulin Resistance: From Pathophysiological Molecular Mechanisms to the Impact of Diet. Front. Physiol 2019; 10:532.

11. Fathi I, Nourshahi M, Haghparast A, Fallahi HH. Effect of eight-week aerobic continuous and high intensity interval training on levels of SIRT3 in skeletal muscle tissue of Wistar rats. JSEP. 2015; 1277-1289. [In Persian]

12. Mulyani WRW, Sanjiwani MID, Prabawa IPY, Lestari AAW, Wihandani DM, Suastika K, et al. Chaperone-based therapeutic target innovation: Heat shock protein 70 (HSP70) for Type 2 diabetes mellitus. Diabetes, Metab Syndr Obes Targets Ther. 2020;13:559.

13. Gaster M, Rustan AC, Aas V, Beck-Nielsen H. Reduced lipid oxidation in skeletal muscle from type 2 diabetic subjects maybe of genetic origin: Evidence from cultured myotubes. Diabetes 2004; 53:542–548.

14. Hernández-Alvarez MI, Thabit H, Burns N, Shah S, Brema I, Hatunic M, et al. Subjects with early-onset type 2 diabetes show defective activation of the skeletal muscle PGC-1α/mitofusin-2 regulatory pathway in response to physical activity. Diabetes care 2010;33(3):645-51.

15. Ding H, Jiang N, Liu H, Liu X, Liu D, Zhao F, et al. Response of mitochondrial fusion and fission protein gene expression to exercise in rat skeletal muscle. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)- General Subjects 2010;1800(3):250-6.

16. Wright DC, Geiger PC, Han D-H, Jones TE, Holloszy JO. Calcium induces increases in peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α and mitochondrial biogenesis by a pathway leading to p38 mitogen-activated protein kinase activation. Journal of Biological Chemistry 2007;282(26):18793-9.

17. Tang JE, Hartman JW, Phillips SM. Increased muscle oxidative potential following resistance training induced fiber hypertrophy in young men. Appl Physiol Nutr Metab 2006;31(5):495-501.

18. Ikeda S, Kawamoto H, Kasaoka K, Hitomi Y, Kizaki T, Sankai Y, et al. Muscle type-specific response of PGC-1 alpha and oxidative enzymes during voluntary wheel running in mouse skeletal muscle. J Acta Physiol (Oxf) 2006;188: 217-23.

19. Burgomaster KA, Howarth KR, Phillips SM, Rakobowchuk M, MacDonald MJ, McGee SL, et al. Similar metabolic adaptations durin exercise after low volume sprint interval and traditional endurance training in humans. J Physiol 2008;586(1):151-6.

20. Hodge T, Starnes J, Feger B, Hixson L, Harris MB. Effects of exercise and body temperature on eNOS, SIRT1, SIRT3 and Hsp70 expression in rat plantaris muscles (1164.6). FASEB J. 2014;28:1164–6.

21. Palacios OM, Carmona JJ, Michan S, Chen KY, Manabe Y, Ward III JL, et al. Diet and exercise signals regulate SIRT3 and activate AMPK and PGC-1α in skeletal muscle. Aging (Albany NY). 2009;1(9):771.

22. Paulsen G, Hanssen K, Rønnestad B, Kvamme N, Ugelstad I, Kadi F, et al. Strength training elevates HSP27, HSP70 and αB-crystallin levels in musculi vastus lateralis and trapezius. European journal of applied physiology. 2012;112(5):1773-82.

23. Ogawa K, Sanada K, Machida S, Okutsu M, Suzuki K. Resistance exercise training-induced muscle hypertrophy was associated with reduction of inflammatory markers in elderly women. Mediators of inflammation. 2010;2010.

24. Thevis M, Koch A, Sigmund G, Thomas A, Schänzer W. Analysis of octopamine in human doping control samples. Biomedical Chromatography. 2012; 26(5):610-5.

25. Singla RK, Bhat VG. Crocin: an overview. Glo J Pharmaceu Sci 2011; 1: 281-6. 17. Bathaie SZ, Bolhassan A, Tamanoi F. Anticancer effect and molecular targets of saffron carotenoids. Enzymes 2014; 36: 57-86.

26. Hosseini SA, Nik bakht H, Azarbayjani MA. The effect of aqua extract of saffron with resistance training on glycemic indexes of streptozotocin induced diabetic rats. Armaghane Danesh 2013; 18(4): 284-294.

27. Wright DC, Geiger PC, Han D-H, Jones TE, Holloszy JO. Calcium induces increases in peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α and mitochondrial biogenesis by a pathway leading to p38 mitogen-activated protein kinase activation. Journal of Biological Chemistry 2007;282(26):18793-9.

28. Schwingshackl L, Missbach B, Dias S, König J, Hoffmann G. Impact of different training modalities on glycaemic control and blood lipids in patients with type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis. Diabetologia 2014; 57(9):1789-97.

29. Rohde M, Daugaard M, Jensen M H, Helin K, Nylandsted J, Jäättelä M. Members of the heat-shock protein 70 family promote cancer cell growth by distinct mechanisms. Genes & development 2005; 19(5): 570-582.

30. Paulsen G, Lauritzen F, Bayer M L, Kalhovde J M, Ugelstad I, Owe SG, et al. Subcellular movement and expression of HSP27, αB-crystallin, and HSP70 after two bouts of eccentric exercise in humans. Journal of applied physiology 2009; 107(2): 570-582.

31. Whitham M, Laing S J, Jackson A, Maassen N, Walsh N P. Effect of exercise with and without a thermal clamp on the plasma heat shock protein 72 response. Journal of applied physiology 2007; 103(4): 1251-1256.

32. Dabidiroshan Z AH, Mousavi S G. Effect of increasing endurance training and weight training session in response to heat shock protein active young women. Journal of Movement Science & Sports 2008; 12(2): 77-86.

33. Marshall H C, Ferguson R A, Nimmo M A. Human resting extracellular heat shock protein 72 concentration decreases during the initial adaptation to exercise in a hot, humid environment. Cell stress & chaperones 2006; 11(2): 129.

34. Ghasemi Kahrizsangi A HMR, Kazemi A, Ravasi A A, Dehkhoda M R. The effect of glucose and glutamine supplementation on serum HSP72 in non-athlete men during four weeks exhausting endurance-intermittent training. Res in Sport Med & Technol 2014; 7(23): 1-12.

35. Aoi W, Ichiishi E, Sakamoto N, Tsujimoto A, Tokuda H, Yoshikawa T. Effect of exercise on hepatic gene expression in rats: a microarray analysis. Life Sci 2004;75(26):3117-28.

36. Ropelle ER, Pauli JR, Prada PO, De Souza CT, Picardi PK, Faria MC, et al. Reversal of diet‐induced insulin resistance with a single bout of exercise in the rat: the role of PTP1B and IRS‐1 serine phosphorylation. J Physiol 2006;577(3):997-1007.

37. Corona JC, Duchen MR. PPARγ and PGC-1α as therapeutic targets in Parkinson’s. Neurochem Res 2015;40(2):308-16.

38. Etebari M, Sajjadi SE, Jafarian-Dehkordi A, Panahi M. Antigenotoxic Effects of Methanolic and Aqueous Extracts of Kelussia Odoratissima Mozaffarian against Damage Induced by Methyl Methanesulfonate. Journal of Isfahan Medical School. 2013; 30(215):2062-71.

39. Leick L, Wojtaszewski JF, Johansen ST, Kiilerich K, Comes G, Hellsten Y, et al. PGC-1α is not mandatory for exercise-and training-induced adaptive gene responses in mouse skeletal muscle. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. 2008; 294(2):E463-74.

40. Adhihetty PJ, Uguccioni G, Leick L, Hidalgo J, Pilegaard H, Hood DA. The role of PGC-1alpha on mitochondrial function and apoptotic susceptibility in muscle. American Journal of Physiology. Cell Physiology. 2009; 297(1):C217-25.

41. Farrell PA, Joyner MJ, Caiozzo V. ACSM's advanced exercise physiology. King's College, London: Wolters Kluwer Health Adis (ESP); 2011.

42. Seyydi SM, Tofighi A, Rahmati M, Azar JT. Exercise and Urtica Dioica extract ameliorate mitochondrial function and the expression of cardiac muscle Nuclear Respiratory Factor 2 and Peroxisome proliferator-activated receptor Gamma Coactivator 1-alpha in STZ-induced diabetic rats. Gene. 2022;822:146351.

43. Wang SY, Zhu S, Wu J, Zhang M, Xu Y, Xu W, et al. Exercise enhances cardiac function by improving mitochondrial dysfunction and maintaining energy homoeostasis in the development of diabetic cardiomyopathy. Journal of Molecular Medicine. 2020;98:245-61.

44. Baghadam M, Azizbeidi K, Baesi K. The Effect Of 8 Weeks Aerobic Training On Cardiac Pgc-1α And Plasma Irisin In Stz-Induced Diabetics’rats. Iranian Journal of Diabetes and Metabolism. 2019;18(5):228-35.[ In Persian]

45. 32.Orazizadeh M, Khorsandi L, Absalan F, Hashemitabar M, Daneshi E. Effect of beta-carotene on titanium oxide nanoparticles-induced testicular toxicity in mice. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2014; 31(5):561-8.

46. 33.Ordoudi SA, Tsimidou MZ. Measuring antioxidant and prooxidant capacity using the Crocin bleaching assay (CBA). In: Armstrong D, editor. advanced protocols in oxidative stress iii. Methods in molecular biology. New York: Humana Press; 2015.

47. 34.Salem M, Shaheen M, Tabbara A, Borjac J. Saffron extract and Crocin exert anti-inflammatory and anti-oxidative effects in a repetitive mild traumatic brain injury mouse model. Scientific Reports. 2022; 12(1):5004.

48. 35.Goyal S, Arora S, Sharma A, Joshi S, Ray R, Bhatia J, et al. Preventive effect of Crocin of crocus sativus on hemodynamic, biochemical, histopathological and ultrastructural alterations in isoproterenol-induced cardiotoxicity in rats. Phytomedicine. 2010; 17(3-4):227-32.

49. 36- Radmanesh E, Dianat M, Badavi M, Goudarzi G, Mard SA, Radan M. Protective effect of crocin on hemodynamic parameters, electrocardiogram parameters, and oxidative stress in isolated hearts of rats exposed to PM10. Iran J Basic Med Sci. 2022 Apr;25(4):460-467.

50. 37- Munirah MP, Norhayati MN, Noraini M. Crocus Sativus for Insomnia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Environ Res Public Health. 2022 Sep 16;19(18):11658.

51. 38- Kocaman G, Altinoz E, Erdemli ME, Gul M, Erdemli Z, Zayman E, Bag HGG, Aydın T. Crocin attenuates oxidative and inflammatory stressrelated periodontitis in cardiac tissues in rats. Adv Clin Exp Med. 2021 May;30(5):517-524.

52. 39- Asghari N, Irani S, Pezeshki-Moddaress M, Zandi M, Mohamadali M. Neuronal differentiation of mesenchymal stem cells by polyvinyl alcohol/Gelatin/ crocin and beta-carotene. Mol Biol Rep. 2022 Apr;49(4):2999-3006.

53. 40- Peyravi A, Yazdanpanahi N, Nayeri H, Hosseini SA. The effect of endurance training with crocin consumption on the levels of MFN2 and DRP1 gene expression and glucose and insulin indices in the muscle tissue of diabetic rats. Journal of Food Biochemistry. 2020; 44(2):e13125.

54. Sato T, Esaki M, Fernandez JM, Endo T. Comparison of the protein-unfolding pathways between mitochondrial protein import and atomic-force microscopy measurements. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 17999-8004.

55. Corona JC, Duchen MR. PPARγ and PGC-1α as therapeutic targets in Parkinson's. Neurochemical research. Neurochem Res 2015;40(2):308-16.

56. Liang H, Ward WF. PGC-1alpha: a key regulator of energy metabolism. Adv Physiol Educ 2006;30:145- 51.

57. Damirchi A, Ebadi B. The effects of the intensity of interval training on mitochondrial dynamics-related proteins in the heart of male rats with myocardial infarction. Journal of Applied Exercise Physiology 2019; 14(28): 159-172.

58. Ghalavand A, Delaramnasab M, Afshounpour M, Zare A. Effects of continuous aerobic exercise and circuit resistance training on fasting blood glucose control and plasma lipid profile in male patients with type II diabetes mellitus. Journal of diabetes and nursing. 2016;4(1):8-19.

59. Liu Y, Lormes W, Wang L, Reissnecker S, Steinacker JM. Different skeletal muscle Hsp70responses to highintensity strength training and low-intensity endurance training. Eur J Appl Physiol 2004; 91(2-3):330-5.

60. Zhu J., Quyyumi AA., WU H., Sako GC., Rott D., Zalles- Ganley A., et al. Increased serum levels of heat shock protein 70 are associated with low risk of coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013; 23:1055- 1059.

61. Krause M, Heck TG, Bittencourt A, Scomazzon SP, Newsholme P, Curi R, et al. The chaperone balance hypothesis: the importance of the extracellular to intracellular HSP70 ratio to inflammation-driven type 2 diabetes, the effect of exercise, and the implications for clinical management. Mediators of inflammation. 2015;2015.

62. Molvarec A, Rigó J, Nagy B, Walentin S, Szalay J, Füst G, et al. Serum heat shock protein 70 levels are decreased in normal human pregnancy. Journal of reproductive immunology. 2007;74(1):163-9.

63. Chung J, Nguyen A-K, Henstridge DC, Holmes AG, Chan MS, Mesa JL, et al. HSP72 protects against obesity-induced insulin resistance. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2008;105(5):1739-44.

64. Nakhjavani M, Morteza A, Khajeali L, Esteghamati A, Khalilzadeh O, Asgarani F, et al. Increased serum HSP70 levels are associated with the duration of diabetes. Cell Stress and Chaperones. 2010;15(6):959-64.

65. Gomez-Cabrera MC, Salvador-Pascual A, Cabo H, Ferrando B, Viña J. Redox modulation of mitochondriogenesis in exercise. Does antioxidant supplementation blunt the benefits of exercise training? Free Radic Biol Med. 2015; 86: 37-46.

66. Mahmudzadeh T, Saghebjoo M, Seghatol Eslami A, Hedayati M. Effect of aerobic training and pistacia atlantica extract consumption on pancreatic β-cells function in streptozotocin-induced diabetic rats. Iran J Diabetes Metab. 2014;13(3):252-62.

67. Boström P, Wu J, Jedrychowski MP, Korde A, Ye L, Lo JC, et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives brownfat-like development of white fat and thermogenesis. Nature. 2012;481(7382):463-8.

68. Woodhead JST, Merry TL. Mitochondrial-derived peptides and exercise. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2021;1865(12):130011.

69. Vettor R, Valerio A, Ragni M, Trevellin E, Granzotto M, Olivieri M, et al. Exercise Training Boosts Enos-Dependent Mitochondrial Biogenesis in Mouse Heart: Role in Adaptation of Glucose Metabolism. Am J Physiol-Endocrinol Metabol 2014; 306(5): E519-E28.

70. Huynh FK, Muoio DM, Hirschey MD. SIRT3 directs carbon traffic in muscle to promote glucose control. Diabetes. 2015;64(9):3058–60.

71. Tashakori Zade M, Mogharnasi M. A study of the effect of 10 weeks of resistance training on HSP70 and insulin resistance in type 2 diabetic women. J Sport Biosci. 2016;8(3):341–51.

72. Hosseini S E, Tavakoli F, Karami M. Medicinal Plants in the Treatment of Diabetes Mellitus. Clin Exc. 2014; 2 (2) :64-89

73. Hosseini S, Nikbakht H, Azarbayjani M. The Effect of Aqua Extract of Saffron with Resistance Training on Glycemic Indexes of Streptozotocin Induced Diabetic Rats. Armaghane danesh. 2013; 18 (4) :284-294.

74. Milajerdi A, Mahmoudi M. Review on the effects of saffron extract and its constituents on factors related to nervous system, cardiovascular and gastrointestinal diseases. Clin Exc. 2014; 3 (1) :108-127.

75. Sing Leung P. The potential of irisin as a therapeutic for diabetes. Future Med. Chem. 2017; 529–532.

76. Singla RK, Bhat VG. Crocin: an overview. Glo J Pharmaceu Sci 2011; 1: 281-6. 17. Bathaie SZ, Bolhassan A, Tamanoi F. Anticancer effect and molecular targets of saffron carotenoids. Enzymes 2014; 36: 57-86.

77. Hosseinzadeh, H., and Nassiri-Asl, M. 2013. Avicenna’s (Ibn Sina) the Canon of Medicine and Saffron (Crocus sativus L.): A Review. Phytotherapy Research 27:475-83.

78. Hosseinzadeh, H., and Nassiri-Asl, M. 2013. Avicenna’s (Ibn Sina) the Canon of Medicine and Saffron (Crocus sativus L.): A Review. Phytotherapy Research 27:475-83.

79. Kianbakht S, Hajiaghaee R. Anti-hyperglycemic effects of saffron and its Active constituents, Crocin and safranal, in alloxan-induced diabetic rats. J Med Plants 2011;10:39-45.

80. Altinoz E, Oner Z, Elbe H, Cigremis Y, Turkoz Y. Protective effects of saffron (its active constituent, crocin) on nephropathy in streptozotocin-induced diabetic rats. Hum Exp Toxicol 2015;34 (2):127- 34.

81. Loskutov AV, Beninger CW, Hosfield GL, Sink KC. Development of an improved procedure for extraction and quantitation of safranal in stigmas of Crocus sativus L. using high performance liquid chromatography. Food chem 2000;69:87-95.

82. Sadoughi SD.[Comparing the effect of safranal and crocin on serum levels of adiponectin, lipid profile and glucose in healthy and type one diabetic rats (Persian)]. Pars J Med Sci. 2017; 15(3):49-59.

83. Zar A, Hoseini SA, javedan F, Edalatmanesh MA. [Effect of 15 days cinnamon supplementation on hematocrit and blood pressure response in one session aerobic exercise (Persian)]. Complementary Medicine Journal. 2016; 6(3):1571-82.

84. Azarian F, Farsi S, Hosseini SA, Azarbayjani MA. The effect of endurance training and crocin consumption on anxiety-like behaviors and aerobic power in rats with alzheimer’s. Iranian Journal of Psychiatry and Behavioral Sciences. 2019; 13(4):e89011.

85. Hoseini‎ A, Zar A, Mansouri A. [Effect of aloevera with swimming training on the alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase levels of diabetic rats (Persian)]. Iranian Journal of Nutrition Sciences & Food Technology. 2017; 11(4):29-38.

86. Azarian F, Farsi S, Hosseini SA, Azarbayjani MA. Effect of endurance training with saffron consumption on PGC1-α gene expression in hippocampus tissue of rats with alzheimer’s disease. Annals of Military and Health Sciences Research. 2020; 18(1):e99131.

87. Sharma DR, Sunkaria A, Wani WY, Sharma RK, Verma D, Priyanka K, et al. Quercetin protects against aluminium induced oxidative stress and promotes mitochondrial biogenesis via activation of the PGC-1α signaling pathway. Neurotoxicology. 2015;51:116-37.

88. Koral J, Oranchuk DJ, Herrera R, Millet GY. Six Sessions of Sprint Interval Training Improves Running Performance in Trained Athletes. conditioning research. 2018;32(3):617-23.

89. 47- Mallikarjuna K, Shanmugam KR, Nishanth K, Wu MC, Hou CW, Kuo CH, et al. Alcohol-induced deterioration in primary antioxidant and glutathione family enzymes reversed by exercise training in the liver of old rats. Alcohol 2010;44:523-9.

90. Moradi A, Hosseini SA, Nikbakht M. Effect of swimming training and crocin consumption on intrinsic apoptosis pathway in muscle tissue of high-fat diet-induced obese rats. Middle East J Rehabil Health Stud 2019: 31;6. (persian)

91. Hassanpour G, Azarbayjani MA, Shakeri N, Abednazari H. The Effect of Interval and Continued Trainings with Crocin on Apoptotic Markers in the Heart Tissue of High-Fat Diet and Streptozotocin Induced Type 2 Diabetic Rats. Rep Health Care 2017: 1;3:58-70. (persian)

[1] . Corresponding author

Khalid Mohamadzadeh Salamat

Address: Department of Physical Education & Sports Sciences, Sanandaj Branch, Islamic Azad University

Tel: 09128330422

Email: kh.mohamadzadeh@iau.ac.ir

[2] . نویسنده مسوول

خالید محمدزاده سلامت

نشانی: گروه تربیت بدنی و علوم ورزشی، واحد سنندج، دانشگاه آزاد اسلامی

تلفن: 09128330422

ایمیل: kh.mohamadzadeh@iau.ac.ir

[3] peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha

[4] AMP-activated protein kinase

[5] Mitogen-activated protein kinase

[6] Sirtuin 1

[7] Heat shock protein-70

[8] Tang

[9] Ikeda

[10] Burgomaster

[11] Endothelial nitric oxide synthase

[12] Palacios

[13] Paulsen

[14] Ogawa

[15] Mitochondrial transcription factor, A mtTFA

[16] Reactive oxygen species

Share To

Article Url

The effect of exercise and crocin supplementation on markers of mitochondrial biogenesis and cell protection in diabetes with emphasis on the role of PGC-1α and HSP70: A Narrative review