Investigating carbon nitride nanostructures as anagrelide drug carrier using density functional theory

Subject Areas : Applications of Nanostructures

Ayob Ahmadi ¹ , Mahboobeh Salehpour ² , Zohreh Saadati ³

1 - Department of Chemistry, Om.C., Islamic Azad University, Omidiyeh, Iran.
2 - Department of Chemistry, Om.C., Islamic Azad University, Omidiyeh, Iran.
3 - Department of Chemistry, Om.C., Islamic Azad University, Omidiyeh, Iran.

Received: 2024-11-21 Accepted : 2024-12-20 Published : 2024-12-20

Keywords: Anagrelide, Density functional theory, Graphitic carbon nitride, Nanocarrier, Drug delivery.,

Abstract :

The objective of this study was to investigate the interactions between the drug anagrelide and carbon nitride nanostructures g-C₃N₄ using density functional theory. All calculations were performed using the B3LYP functional with the 6-311+G(d,p) basis set in the Gaussian 09 software. Structural optimization was carried out on all initial g-C₃N₄:AG conformations and the adsorption energies (E_ads) were calculated. Finally, three stable configurations of the g-C₃N₄:AG complex were obtained, with all vibrational modes exhibiting positive frequencies in each complex. The E_ads values for complexes 1 to 3 are -0.16, -3.7 and -25.5 kcal.mol^-1, respectively. The HOMO and LUMO energy levels, as well as the energy gap (E_g) of the studied structures, indicated that adsorption of AG on the g-C₃N₄ surface causes relatively high instability of the HOMO energy level and low stability of the LUMO energy level. NBO calculations showed that the partial charge of the atoms of the studied structures does not change significantly after the formation of the complexes and that there is negligible charge transfer between the nanostructure and the drug. The time required for the release of AG from g-C₃N₄ in complexes 1 to 3 is about 0.2 × 10^-5 , 0.4 × 10^-14 and 83 s, respectively. Therefore, considering the adsorption energy and electronic properties, the g-C₃N₄:AG-3 complex appears to be a promising candidate for AG drug delivery.

 

References:

1. MG. Mazzucconi, R. Redi, S. Bernasconi, L. Bizzoni, F. Dragoni, R. Latagliata, C. Santoro, F. Mandelli. Haematologica. 89(11), 1306 (2004).
2. K. Toivanen, L. De Sutter, A. Wozniak, K. Wyns, N. Merikoski, S. Salmikangas, J. Duan, M. Maksimow, M. Lahtinen, T. Böhling, P. Schöffski. Drug Delivery. 32(1), 2463433 (2025).
3. M. Nishat, MR Hossain, MM Hasan, MK Hossain, MA Hossain, F Ahmed. Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. 41(8), 3413 (2023).
4. O.O. Ltaief, I.B. Amor, H. Hemmami, W. Hamza, S. Zeghoud, A.B. Amor, M. Benzina, A.A. Alhamad. Annals of Medicine and Surgery. 86(8), 4541 (2024).
5. R. Fatima, P. Katiyar, K. Kushwaha. Frontiers in Nanotechnology. 7, 1564188 (2025).
6. H.D. Lawson, S.P. Walton, C. Chan. ACS applied materials & interfaces. 13(6), 7004 (2021).
7. A.N. Al-Thani, A.G. Jan, M. Abbas, M. Geetha, K.K. Sadasivuni. Life sciences. 122899 (2024).
8. A. Wang, C. Wang, L. Fu, W. Wong-Ng, Y. Lan,. Nano-micro letters. 9, 1 (2017).
9. X. Wang, K. Maeda, A. Thomas, K. Takanabe, G. Xin, J.M. Carlsson, et al. Nature materials. 8(1), 76 (2009).
10. E.Z. Lee, Y.S. Jun, W.H. Hong, A. Thomas, M.M. Jin. Angewandte Chemie. 122(50), 9900 (2010).
11. C. Cheng, Y. Huang, J. Wang, B. Zheng, H. Yuan, D. Xiao. Analytical chemistry. 85(5), 2601 (2013).
12. X. Wang, X. Chen, A. Thomas, X. Fu, M. Antonietti. Advanced Materials. 21(16), 1609 (2009).
13. X. Zhang, X. Xie, H. Wang, J. Zhang, B. Pan, Y. Xie. Journal of the American Chemical Society. 135(1), 18 (2013).
14. Z. Miao, G. Wu, Q. Wang, J. Yang, Z. Wang, P. Yan, P. Sun, Y. Lei, Z. Mo, H. Xu. Materials Reports: Energy. 3(4), 100235 (2023).
15. M. Caricato, M.J. Frisch, J. Hiscocks, M.J. Frisch. Gaussian 09: IOps Reference, Gaussian, (2009).
16. R. Dennington, T. Keith, J. Millam. GaussView, version 5. (2009).
17. N.M. O'boyle, A.L. Tenderholt, K.M. Langner. Journal of computational chemistry. 29(5), 839 (2008).

Full-Text:



 

 

 

بررسی نانو ساختارهای کربن نیتریدی به عنوان حامل داروی آناگرلید با استفاده از نظریه تابعی چگالی

ایوب احمدی، محبوبه صالح پور*، زهره سعادتی 

گروه شیمی، واحد امیدیه، دانشگاه آزاد اسلامی، امیدیه، ایران

[e-mail] 

 

 

1- مقدمه 

آناگرلید (AG)¹یک مشتق خوراکی ایمیدازوکینازولین توصیه شده در سراسر جهان است که استفاده از آن در بخش پزشکی با تایید دولت ایالات متحده در سال 1997 آغاز شد. AG با فرمول مولکولیC10H7Cl2N3O  را می‌توان عامل ضد پلاکت در خون شناسی و مهارکننده‌های PDE-3 نامید که برای درمان ترومبوسیتمی اساسی² یا اولیه، بیماریی که با افزایش تعداد پلاکت‌ها در خون مشخص می‌شود، استفاده می‌شود. ساختار آناگرلید شامل یک حلقه ایمیدازول، یک حلقه پیریمیدین و یک گروه فنیل است(شکل 1). این ساختار منحصربه‌فرد به آناگرلید اجازه می‌دهد تا به گیرنده‌های خاص در مغز استخوان متصل شده و فرآیند تولید ترومبوسیت‌ها را مهار کند[1]. 

 

https://doi.org/10.71508/ 10.71508/crn.2024.140402011204570

شکل 1. ساختار مولکولی داروی آناگرلید

تحویل کارآمد آناگرلید به سلول‌های هدف برای به حداکثر رساندن اثر درمانی آن در عین به حداقل رساندن عوارض جانبی بالقوه بسیار مهم است[2]. برای کاهش عوارض جانبی آناگرلید، می‌توان از راهکارهای مختلفی مانند تنظیم مقدار مصرف دارو، مصرف دارو با غذا، نوشیدن مایعات فراوان و استفاده از داروهای ضد تهوع بهره برد. استفاده از نانوحامل‌ها نیز می‌تواند به کاهش عوارض جانبی و افزایش اثربخشی داروی آناگرلید کمک کند.

نانوفناوری به‌عنوان یکی از نوظهورترین و پویاترین شاخه‌های علم و فناوری، دنیایی از امکانات جدید را در زمینه‌های مختلف علمی و صنعتی پیش روی ما می‌گشاید[3]. انواع مختلفی از نانومواد برای تشخیص و درمان بیماری‌ها، به ویژه سرطان، توسعه یافته‌اند[4]. نانومواد مزومتخلخل مانند چارچوب‌های فلزی-آلی و نانوذرات سیلیکا به عنوان حامل‌های دارو در درمان سرطان و بسیاری از اهداف زیست‌پزشکی دیگر مورد استفاده قرار گرفته‌اند[6- 5]. در سال‌های اخیر، نانومواد کربنی، به عنوان حامل دارو، به دلیل عملکرد سطح منحصر به­فرد برای تصویربرداری تشخیصی، توانایی هدف‌گیری سلول‌های سرطانی و سمیت سلولی پایین، پتانسیل کارآمدی را در درمان سرطان نشان داده‌اند[7]. در میان تمام آلوتروپ‌های نیترید کربن، نیترید کربن گرافیتی³(g-C3N4)، یک پلیمر دو بعدی مزدوج، ارزان قیمت، فراوان در زمین و بدون فلز، توجه محققان را به خود جلب کرده است[8]. این نانوساختار خواص ویژه­ای مانند پایداری بالا، خاصیت کاتالیزوری، پهنای باند eV 7/2، بازدهی بالا در نقش نیمه‌رسانا، حسگر و دیگر کاربردهای تجزیه نشان می‌دهد[12-9]. نانولایه‌های فوق‌نازک g-C3N4 در مقایسه با فرم توده g-C3N4، زیست سازگاری بالا، حلالیت بهتر در آب، سمیت کمتر و بازده فلوئورسانس نوری قابل توجهی را نشان داده‌اند[13]. این خواص منحصر به فرد g-C3N4 آن را قادر می‌سازد تا داروها را در حفره‌های نانوساختارها قرار داده و یک کمپلکس تشکیل دهد. محققان زیادی تلاش کرده‌اند تا چنین ترکیباتی از مولکول‌ها را با برهم‌کنش‌های ضعیف بین دهنده و پذیرنده سنتز کنند تا به نتایج کارآمدتری دست یابند[14]. 

درک چگونگی تعامل نانوساختارهای نیترید کربن با آناگرلید در

 سطح مولکولی می‌تواند بینش‌ ارزشمندی را در مورد بهینه‌سازی سیستم‌های دارورسانی برای بهبود نتایج درمان ارائه دهد. بررسی مکانیسم های اتصال ویژه بین نانوساختارهای نیترید کربن و آناگرلید، تأثیر پیکربندی‌های مختلف نانوساختار نیترید کربن بر جذب و آزادسازی آناگرلید و تاثیر عوامل محیطی بر پایداری و کارایی کمپلکس‌های کربن نیترید- آناگرلید از جنبه های مهم و ارزشمند این مطالعه است. هدف اصلی این تحقیق بررسی امکان‌سنجی و اثربخشی استفاده از نانوساختارهای نیترید کربن به عنوان حامل برای دارورسانی آناگرلید از طریق شبیه‌سازی DFT است. هدف این مطالعه با روشن کردن برهمکنش‌های مولکولی بین نانوساختارهای نیترید کربن و آناگرلید، ارائه بینش‌های ارزشمندی در مورد بهینه‌سازی سیستم‌های تحویل دارو برای افزایش نتایج درمانی در درمان ترومبوسیتمی اساسی است.

۲- روش انجام محاسبات

تمام محاسبات بر­اساس نظریۀ تابعی چگالی و با استفاده از تابع B3LYP همراه با سری پایۀ 6-311+G(d,p) در محیط گوسین 09 اجرا شد[15]. از آنجا که تابع B3LYP برهم­کنش های ضعیف مانند نیروهای وان­دروالس را به­خوبی نشان نمی­دهد، از تصحیح DFT-D3 برای بهبود عملکرد تابعی مورد استفاده قرار گرفت. ساختار نانوصفحه و AG با استفاده از نرم­افزار Gauss View رسم شدند[16]. به­طوری که ساختار نهایی نانوصفحه دارای فرمول مولکولی C18N27H9 شد. برای اطمینان از این­که ساختارهای بهینه شده نقاط کمینه روی سطح انرژی پتانسیل هستند و با نقطه زینی⁴ یا حالت گذار مواجه نیستیم محاسبات فرکانس ارتعاشی نیز انجام شد. همچنین، با اجرای محاسبات فرکانس ارتعاشی، تصحیحات انرژی نقطه صفر⁵(ZPE) و پارامترهایی هم­چون تغییرات انتالپی(ΔH) و تغییرات انرژی آزاد گیبس(ΔG) به‌دست آمد. تغییرات انتالپی بر اثر جذب AG روی سطح g-C3N4 در دمای K 298 و فشار 1 اتمسفر با استفاده از معادلۀ 1 محاسبه شد:

              (1)

در معادله 1، ،  و  به­ترتیب نشان از تغییرات انتالپی کمپلکس g-C3N4:AG، نانوصفحه g-C3N4 و مولکول AG هستند که از محاسبات فرکانس ارتعاشی به­دست آمده­اند. تغییرات انرژی آزاد گیبس(ΔG) ناشی از تشکیل کمپلکس و انرژی جذب(Eads) AG روی نانوصفحه نیز با استفاده از داده­های متناظر در شرایط مشابه دما و فشار محاسبه می­شوند. هم­چنین، اثرات حلال ضمنی از طریق میدان واکنش خود سازگار⁶(SCRF) و با به­کارگیری مدل پیوستار قطبش­پذیر⁷ (PCM) با در­نظر گرفتن ثابت دی­الکتریک آب(36/78 = ε) تعیین می­شوند. برای این­که فرایند انتقال بار بین نانوساختار و مولکول آناگرلید را دقیق­تر بررسی کنیم و درک بهتری از توزیع بار و انرژی­های پایدارکنندۀ کمپلکس g-C3N4:AG داشته باشیم، محاسبات اوربیتال پیوندی طبیعی⁸(NBO) را انجام خواهیم داد. به­علاوه، نرم­افزار Gauss Sum[17] برای به­دست آوردن نمودار چگالی حالات⁹(DOS) استفاده شد. شکاف انرژی(Eg) بین بالاترین اوربیتال مولکول اشغال شده(HOMO) و پایین­ترین اوربیتال مولکولی اشغال نشده(LUMO) نانوصفحه قبل و بعد از تشکیل کمپلکس با AG با استفاده از معادلۀ 2 بدست می­آید:

                                        (2)

۳- نتایج و بحث

3-1- ویژگی‌های ساختاری و الکترونی g-C3N4 و AG

ساختار بهینه شده و نقشۀ پتانسیل الکتروستاتیک مولکولی(MEP) مولکول‌های g-C3N4 و AG در شکل 2 نشان داده شده است. همانگونه که در شکل 2الف مشاهده می شود می توان گفت که g-C3N4 از 9 حلقه شش ضلعی تشکیل شده که هر 3 حلقه به یکدیگر جوش خورده‌اند و ساختاری مسطح و صفحه ‌مانند را تشکیل داده‌اند. نحوه قرارگیری شبکه‌های شش ضلعی در ساختار g-C3N4 باعث پدیدار شدن یک فضای متخلخل نسبتا بزرگ در مرکز این ساختار شده است. اتم‌های کربن و نیتروژن هگزاگون‌ها از طریق پیوندهای کووالانسی به هم متصل می‌شوند. طول پیوندهای C-N به‌طور متوسط حدود Å 34/1 است. بالاترین اوربیتال مولکول اشغال شده(HOMO) و پایین‌ترین اوربیتال مولکولی اشغال نشده(LUMO) نانوساختار به‌ترتیب دارای انرژیeV  49/6- وeV  61/2- هستند که منجر به شکافت انرژی(Eg) به میزانeV  87/3 خواهد شد و آن را در دسته مواد نیمه‌رسانا قرار می‌دهد. نقشه MEP سطح مولکولی را با رنگ‌های مختلفی نشان می‌دهد که هر کدام از آن‌ها بیانگر مقدار خاصی از پتانسیل هستند. ناحیه‌های غنی از الکترون مولکول با رنگ قرمز و ناحیه‌هایی که کمبود الکترون دارند با رنگ آبی نشان داده می‌شوند. پتانسیل‌های حد واسط نیز به‌ترتیب با رنگ‌های زرد و سبز مشخص می‌شوند. از شکل 2ب مشخص می شود که تجمع چگالی الکترونی به‌طور ویژه در مرکز ساختار g-C3N4 است و این ناحیه برای برهم‌کنش با مولکول‌های الکترون‌دوست مستعد است.

 

شکل 2. (الف) و (ب) ساختار بهینه شده و پتانسیل­های الکتروستاتیکی مربوط به سطح مولکولی g-C3N4 و(ج) و (د) AG که با استفاده از تابعی B3LYP و مجموعه پایه 6-311+G(d,p) محاسبه شده­اند. راهنمای رنگ­های نقشه MEP برحسب واحدهای اتمی(a.u.): آبی، مثبت­تر از 010/0؛ سبز، بین 010/0 و 0؛ زرد، بین 0 و 010/0-؛ قرمز، منفی­تر از 010/0-.

در مورد داروی AG(شکل 2ج و 2د) مشخص است که گروه کربونیل حلقه ایمیدازول، نیتروژن حلقه پیریمیدین و اتم­های کلر متصل به حلقه بنزن آماده حمله به مراکز الکترون­دوست مولکول­های دیگر هستند، در حالیکه هیدروژن­های حلقه ایمیدازول دارای بار الکتریکی مثبت بود و احتمالا درگیر واکنش­های هسته­دوست خواهند شد.

2-3- ویژگی‌های ساختاری و الکترونی کمپلکس‌های   g- g-C3N4:AG

به­منظور شناسایی پایدارترین پیکربندی کمپلکس g-C3N4:AG، از نقشۀ پتانسیل الکتروستاتیک مولکولی دارو و نانوساختار استفاده کردیم. به این ترتیب که، تمام جهت­گیری­های ممکن برای قرار گرفتن AG روی سطح g-C3N4 بررسی شد. بهینه­سازی ساختاری بر روی تمام صورت­بندی­های اولیه g-C3N4:AG اجرا شد و انرژی­های جذب(Eads) نیز برای آنها محاسبه گردید. در نهایت، سه پیکربندی پایدار برای کمپلکس g-C3N4:AG بدست آمد که همراه با نمودار DOS مربوط به آن­ها در شکل 3 با شماره­های 1 تا 3 مشخص شده­اند. برای اطمینان از این­که ساختارهای بهینه شده متناظر با کمینه­های واقعی روی سطح انرژی پتانسیل هستند و هم­چنین برای محاسبه انرژی نقطه صفر(EZPE)، محاسبات فرکانس ارتعاشی نیز با استفاده از تابعی B3LYP و مجموعه پایه 6-311+G(d,p) اجرا شدند. نتیجه نشان داد که تمام شیوه­های ارتعاشی در هر سه کمپلکس مقادیر مثبت دارند. بنابراین، کمپلکسی که منفی­ترین مقدار انرژی را داشت به­عنوان پایدارترین ساختار درنظر گرفته می­شود. هر چند، در ادامه به بررسی ویژگی­های ساختاری و الکترونی هر سه کمپلکس 

 

---

[1]  Anagrelide

[2]  Essential thrombocythemia

[3]  Graphitic carbon nitride 

[4]  Saddle point

[5]  Zero Point Energy

[6]  Self-consistent reaction field

[7]  Polarizable continuum model

[8]  Natural bond orbital

[9]  Density of States

 

شکل 3. ساختار کمپلکس­های g-C3N4:AG و نمودار چگالی حالات (PDOS) که با استفاده از تابعی B3LYP و مجموعه پایه 6-311+G(d,p) به­دست آمده است.

 

پرداخته شد. جدول 1 مقادیر ΔH، ΔG و Eads پیکربندی­های g-C3N4:AG را در K 298 و atm 1 برحسب kcal.mol-1 نشان می­دهد. مقادیر Eads برای کمپلکس­های 1 تا 3 به­ترتیب kcal.mol-1 0/16- ، 7/3- و 5/25- هستند. اعداد محاسبه شده حاکی از این هستند که قوی­ترین برهم­کنش­های بین g-C3N4 و AG مربوط به کمپلکس g-C3N4:AG-3 می باشد. ضعیف­ترین برهم­کنش نانوساختار-دارو نیز در کمپلکس g-C3N4:AG-2 دیده می­شود. برهم­کنش بین یک نانوحامل و دارو نباید آنقدر قوی باشد که امکان رهاسازی دارو در هنگام رسیدن به سلول­های هدف وجود نداشته باشد؛ از سوی دیگر، انرژی جذب ضعیف نیز منجر به رهاسازی دارو در محیط نامطلوب می­شود. شکل هندسی مولکول­های AG و g-C3N4 پس از برهم­کنش تغییرات ناچیزی دارد که این امر نشان می­دهد که علی­رغم برهم­کنش­های نسبتاً قوی طول پیوندها و زوایای پیوندی تقریباً ثابت می­مانند.

همچنین ΔG برای کمپلکس g-C3N4:AG-2، در شرایط استاندارد، مثبت به‌دست آمده است که نشان‌دهنده غیر خودبه‌خودی بودن فرایند جذب در شرایط استاندارد است. با توجه به رابطه ترمودینامیکیΔG° = ΔH°-TΔS°، در صورتی که تغییر آنتالپی و تغییر آنتروپی نیز مثبت باشد، افزایش دما می‌تواند منجر به کاهش ΔG° و حتی تغییر علامت آن به منفی (خودبه‌خودی شدن فرآیند) شود. در کاربردهای دارویی، افزایش دما ممکن است به دلیل محدودیت‌های فیزیولوژیکی (مانند دمای بدن انسان) چالش‌برانگیز باشد، اما در شرایط آزمایشگاهی یا سامانه‌های رهایش داروی خارج از بدن، کنترل دما می‌تواند یک راهکار مؤثر باشد. همچنین، بهینه‌سازی پارامترهایی مانند pH یا غلظت کمپلکس نیز می‌تواند به خودبه‌خودی شدن فرآیند کمک کند.

جدول 1. پارامترهای ترمودینامیکی ΔH)، (ΔG و انرژی جذب AG بر سطح g-C3N4 که برای سه پیکربندی متفاوت در K 298 و atm 1 محاسبه شده­اند.

کمپلکس	∆H	∆G	Eads
g-C3N4:AG-1	6/16-	6/5-	0/16-
g-C3N4:AG-2	9/4-	2/4	7/3-
g-C3N4:AG-3	1/26-	3/11-	5/25-

سطح انرژی HOMO، LUMO و اختلاف انرژی بین آنها (Eg) برای ساختارهای مورد بررسی نشان می­دهد که به­طور کلی جذب AG روی سطح g-C3N4 باعث ناپایداری سطح انرژی HOMO و پایداری سطح انرژی LUMO می­شود. اما، در همه موارد تغییرات HOMO به مراتب محسوس­تر از LUMO است.

در مورد کمپلکس اول برهم­کنش بین g-C3N4 و AG باعث می­شود که HOMO و LUMO به­ ترتیب به اندازه eV 27/0 و eV 01/0 تغییر کنند؛ بنابراین Eg به میزان 1/7% کاهش می­یابد. همچنین تشکیل کمپلکس دوم منجر به کاهش 4/7% در مقدار Eg می­شود. بیشترین مقدار کاهش Eg نانوساختار پس از برهم­کنش با AG در کمپلکس سوم دیده می­شود(1/12%) که ناشی از ناپایداری eV 42/0 سطح انرژی HOMO و پایداری eV 04/0 سطح انرژی LUMO است. این امر نشان می­دهد که خواص الکترونی g-C3N4 نسبت به مولکول AG حساس است. نمودار PDOS (شکل 3) محاسبه شده برای کمپلکس­های مختلف g-C3N4:AG نشان می­دهد که AG مسئول تعیین سطح انرژی HOMO در کمپلکس است، در­حالی­که g-C3N4 در تعیین انرژی LUMO نقش دارد. نحوه توزیع اوربیتال­های HOMO و LUMO در ساختارهای g-C3N4:AG در شکل 4 آورده شده است که نشان از همخوانی با نمودار PDOS دارد. مقدار عددی بارهای اتمی مولکول های g-C3N4 و AG قبل و بعد از تشکیل کمپلکس g-C3N4:AG با آنالیز NBO محاسبه شدند. همان‌طور که مشاهده می‌شود مقدار بار جزئی اتم‌های ساختارهای مورد بررسی بعد از تشکیل کمپلکس‌ها تغییر محسوسی نشان نمی‌دهند و انتقال بار ناچیزی بین نانوساختار و دارو اتفاق می‌افتد.

زمان بازیابی در برهم‌کنش نانوحامل-دارو به زمانی گفته می‌شود که دارو پس از رها شدن از نانوحامل، به حالت فعال و مؤثر خود باز می‌گردد. این زمان به عوامل مختلفی از جمله نوع دارو، نوع نانوحامل، روش بارگذاری دارو و محیط اطراف بستگی دارد. نقش حیاتی این پارامتر در رهاسازی دارو در محل و زمان مناسب است. اگر برهم‌کنش بین دارو و نانوحامل بسیار قوی باشد (مثلا پیوندهای کووالانسی قوی)، رهاسازی دارو به سختی انجام می‌شود. این امر می‌تواند منجر به زمان بازیابی طولانی و یا حتی عدم رهاسازی دارو در محل مورد نظر شود. در این حالت، دارو

 

 

شکل 4. نمای اوربیتال­های HOMO و LUMO در کمپلکس­های g-C3N4:AG که با استفاده از تابع B3LYP و مجموعه پایه 6-311+G(d,p) به­دست آمده است.

ممکن است به طور کامل از نانوحامل جدا نشود و در نتیجه اثر درمانی خود را از دست بدهد. این موضوع می‌تواند به دلیل انرژی جذب بسیار بالا باشد که جداشدن دارو را بسیار دشوار می‌کند. اگر برهم‌کنش بین دارو و نانوحامل بسیار ضعیف باشد (مثلا برهم‌کنش‌های واندروالس ضعیف)، دارو قبل از رسیدن به محل هدف از نانوحامل جدا می‌شود. این امر منجر به کاهش غلظت دارو در محل هدف و کاهش اثر درمانی می‌شود. در این حالت، زمان بازیابی کوتاه است، اما دارو در مکان و زمان نامناسب رها می‌شود. انرژی جذب پایین عامل اصلی این مشکل است. تعیین انرژی جذب بهینه دارو بر روی سطح نانوساختار برای رهاسازی در زمان و مکان مناسب، بسیار پیچیده و وابسته به عوامل متعددی است. هیچ مقدار دقیقی وجود ندارد که برای همه داروها و نانوحامل‌ها یکسان باشد. این انرژی باید به گونه‌ای باشد که به اندازه کافی قوی باشد تا دارو را تا رسیدن به محل هدف بر روی نانوحامل نگه دارد و از رهاسازی زودرس جلوگیری کند. از طرف دیگر این انرژی باید به اندازه کافی ضعیف باشد تا رهاسازی دارو در محل هدف به راحتی و در زمان مناسب انجام شود. این تعادل ظریف معمولا با استفاده از روش‌های مختلف مهندسی سطح نانوحامل، مانند اصلاح سطح با پلیمرهای حساس به pH یا دما، یا استفاده از لیگاندهای هدفمند، به دست می‌آید. به عبارت دیگر، هدف این است که انرژی جذب در محدوده‌ای باشد که رهاسازی دارو را در پاسخ به محرک‌های خاص مثل pH اسیدی تومور، یا دما فعال کند. برای تعیین انرژی جذب بهینه، از روش‌های مختلفی مانند شبیه‌سازی‌های دینامیک مولکولی، طیف‌سنجی و کروماتوگرافی استفاده می‌شود. این روش‌ها به محققان کمک می‌کنند تا برهم کنش‌های بین دارو و نانوحامل را در سطح مولکولی بررسی کرده و انرژی‌های جذب را محاسبه کنند. در نهایت، انتخاب انرژی جذب بهینه به نوع دارو، نانوحامل، و کاربرد مورد نظر بستگی دارد و نیازمند بهینه‌سازی دقیق و آزمایش‌های تجربی است. یافتن این نقطه تعادل، کلید موفقیت در طراحی سیستم‌های دارورسانی هدفمند با استفاده از نانوحامل‌ها است. در محاسبات DFT زمان بازیابی با استفاده از معادله 3 که به عنوان نظریه حالت گذار شناخته می‌شود به‌دست می‌آید:

                           (3)                

در معادله فوق k ثابت بولتزمن است که مقدار آن برابر باkcal.mol-1.K-1  10-3× 99/1 است و ν0 فرکانس تلاش است. معادله 3 بیان می‌کند که انرژی‌های جذب منفی‌تر منجر به زمان بازیابی طولانی‌تر می‌شود. با در‌نظر گرفتن ν0 برابر با مقدار s-1  1016 در دمای بدن، زمان مورد نیاز برای رهاسازی AG از g-C3N4 در کمپلکس‌های 1 تا 3 به ‌ترتیب حدود s 10-5 × 0/2، s 10-14 × 0/4 و s 83 است. از این رو، به نظر می‌رسد با درنظر گرفتن انرژی جذب و خواص الکترونی کمپلکس سوم یعنی     3-g-C3N4:AG گزینه مناسبی برای حمل داروی AG است.

4- نتيجه گيری 

تجزیه و تحلیل اوربیتال­های مولکولی مرزی نشان داد که HOMO و LUMO نانوساختار به­ترتیب دارای انرژیی برابر با eV 49/6- و eV 61/2- هستند که منجر به شکاف انرژی(Eg) به میزان eV 87/3 خواهد شد. به­منظور شناسایی پایدارترین پیکربندی کمپلکس g-C3N4:AG، از نقشۀ پتانسیل الکتروستاتیک مولکولی دارو و نانوساختار استفاده شد. به این ترتیب که، تمام جهت­گیری­های ممکن برای قرار گرفتن AG روی سطح g-C3N4 بررسی شد. بهینه­سازی ساختاری بر روی تمام صورت­بندی­های اولیه کمپلکس اجرا شد و انرژی­های جذب(Eads) نیز برای آنها محاسبه گردید. در نهایت، سه پیکربندی پایدار برای کمپلکس g-C3N4:AG به­دست آمد که تمام شیوه­های ارتعاشی در هر سه کمپلکس مقادیر مثبت داشتند. مقادیر انرژی های جذب برای کمپلکس­های 1 تا 3 به­ترتیب برابر با  kcal.mol-1 0/16-، 7/3- و 5/25- بدست آمد. سطح انرژی HOMO، LUMO و اختلاف انرژی بین آنها(Eg) برای ساختارهای مورد بررسی نشان داد که به­طور کلی جذب AG روی سطح g-C3N4 باعث ناپایداری نسبتا زیاد سطح انرژی HOMO و پایداری کم سطح انرژی LUMO می­شود. در مورد کمپلکس اول Eg به میزان 1/7%  کاهش می­یابد. تشکیل کمپلکس دوم منجر به کاهش 4/7%  در مقدار Eg می­شود. همچنین بیشترین مقدار کاهش Eg نانوساختار پس از برهم­کنش با AG در کمپلکس سوم دیده می­شود(1/12%). این امر نشان می­دهد که خواص الکترونی g-C3N4 نسبت به مولکول AG حساس است. نمودار PDOS کمپلکس­های g-C3N4:AG نشان می­دهد که AG مسئول تعیین سطح انرژی HOMO در کمپلکس است، در­حالی­که g-C3N4 در تعیین انرژی LUMO نقش دارد. محاسبات NBO نشان داد که مقدار بار جزئی اتم­های ساختارهای مورد بررسی بعد از تشکیل کمپلکس­ها تغییر محسوسی نشان نمی­دهند و انتقال بار ناچیزی بین نانوساختار و دارو اتفاق می­افتد. زمان مورد نیاز برای رهاسازی AG از g-C3N4 در کمپلکس­های 1 تا 3 به­ترتیب حدود s 10-5 × 0/2، s 10-14 × 0/4 و s 83 است. از این رو، به نظر می­رسد با درنظر گرفتن انرژی جذب و خواص الکترونی کمپلکس g-C3N4:AG-3 گزینه مناسبی برای حمل داروی AG است.

مراجع

1. M.G. Mazzucconi, R. Redi, S. Bernasconi, L. Bizzoni, F. Dragoni, R. Latagliata, C. Santoro, F. Mandelli, Haematologica. 89(11), 1306 (2004).

2. K. Toivanen, L. De Sutter, A. Wozniak, K. Wyns, N. Merikoski, S. Salmikangas, J. Duan, M. Maksimow, M. Lahtinen, T. Böhling, P. Schöffski, Drug Deliv. 32(1), 2463433 (2025).

3. M. Nishat, M.R. Hossain, M.M. Hasan, M.K. Hossain, M.A. Hossain, F Ahmed, J. Biomol. Struct. Dyn. 41(8), 3413 (2023).

4. O.O. Ltaief, I.B. Amor, H. Hemmami, W. Hamza, S. Zeghoud, A.B. Amor, M. Benzina, A.A. Alhamad, Ann. med. surg. 86(8), 4541 (2024). 

5. R. Fatima, P. Katiyar, K. Kushwaha, Frontiers in Nanotechnol. 7, 1564188 (2025). 

6. H.D. Lawson, S.P. Walton, C. Chan, ACS Appl. Mater. Interfaces. 13(6), 7004 (2021). 

7. A.N. Al-Thani, A.G. Jan, M. Abbas, M. Geetha, K.K. Sadasivuni, Life Sci. 122899 (2024).  

8. A. Wang, C. Wang, L. Fu, W. Wong-Ng, Y. Lan, Nanomicro Lett. 9, 1 (2017). 

9. X. Wang, K. Maeda, A. Thomas, K. Takanabe, G. Xin, J.M. Carlsson, et al., Nat. Mater. 8(1), 76 (2009). 

10. E.Z. Lee, Y.S. Jun, W.H. Hong, A. Thomas, M.M. Jin, Angew. Chem. Int. Ed. 122(50), 9900 (2010). 

11. C. Cheng, Y. Huang, J. Wang, B. Zheng, H. Yuan, D. Xiao, Anal. Chem. 85(5), 2601 (2013).

12. X. Wang, X. Chen, A. Thomas, X. Fu, M. Antonietti, Adv. Mater. 21(16), 1609 (2009).

13. X. Zhang, X. Xie, H. Wang, J. Zhang, B. Pan, Y. Xie, J. Am. Chem. Soc.135(1), 18 (2013).

14. Z. Miao, G. Wu, Q. Wang, J. Yang, Z. Wang, P. Yan, P. Sun, Y. Lei, Z. Mo, H. Xu, Materials Reports: Energy. 3(4), 100235 (2023).

15. M. Caricato, M.J. Frisch, J. Hiscocks, M.J. Frisch, Gaussian 09: IOps Reference, Gaussian, (2009). 

16. R. Dennington, T. Keith, J. Millam, GaussView, version 5. (2009). 

17. N.M. O'boyle, A.L. Tenderholt, K.M. Langner, J. Comput. Chem. 29(5), 839 (2008).

 

 

Investigating carbon nitride nanostructures as anagrelide drug carrier using density functional theory 

Ayob Ahmadi, Mahboobeh Salehpour *, Zohreh Saadati

 

Abstract: The objective of this study was to investigate the interactions between the drug anagrelide and carbon nitride nanostructures g-C3N4 using density functional theory. All calculations were performed using the B3LYP functional with the 6-311+G(d,p) basis set in the Gaussian 09 software. Structural optimization was carried out on all initial g-C3N4:AG conformations and the adsorption energies (Eads) were calculated. Finally, three stable configurations of the g-C3N4:AG complex were obtained, with all vibrational modes exhibiting positive frequencies in each complex. The Eads values for complexes 1 to 3 are -0.16, -3.7 and -25.5 kcal.mol-1, respectively. The HOMO and LUMO energy levels, as well as the energy gap (Eg) of the studied structures, indicated that adsorption of AG on the g-C3N4 surface causes relatively high instability of the HOMO energy level and low stability of the LUMO energy level. NBO calculations showed that the partial charge of the atoms of the studied structures does not change significantly after the formation of the complexes and that there is negligible charge transfer between the nanostructure and the drug. The time required for the release of AG from g-C3N4 in complexes 1 to 3 is about 0.2 × 10-5 s, 0.4 × 10-14 s and 83 s, respectively. Therefore, considering the adsorption energy and electronic properties, the g-C3N4:AG-3 complex appears to be a promising candidate for AG drug delivery.

 Department of Chemistry, Omidiyeh Branch, Islamic Azad University, Omidiyeh, Iran.

Keywords: Anagrelide, Density functional theory, Graphitic carbon nitride, Nanocarrier, Drug delivery.

https://doi.org/10.71508/ 10.71508/crn.2024.140402011204570

 

تاریخ دریافت : 1/9/۱403         سال سوم | شماره 3 | پاییز ۱403                62

تاریخ پذیرش : 30/9/۱403