مطالعه مجازی تعیین مهارکننده های جدید آنزیم سورتاز آ در باکتری استافیلوکوکوس اورئوس

الموضوعات :

حسن صاحب جمعی ¹ , مهرعلی محمودجانلو ²

1 - گروه بیوفیزیک، دانشکده علوم زیستی، واحد ورامین- پیشوا، دانشگاه آزاد اسلامی، ورامین، ایران
2 - گروه زیست شناسی، دانشکده علوم زیستی، واحد گرگان، دانشگاه آزاد اسلامی، گرگان، ایران

تاريخ الإرسال : 24 السبت , جمادى الثانية, 1445 تاريخ التأكيد : 21 السبت , شعبان, 1445 تاريخ الإصدار : 08 الأربعاء , رجب, 1446

الکلمات المفتاحية: مهارکننده های سورتازآ, استافیلوکوکوس اورئوس, داکینگ مولکولی, شبیه سازی دینامیک مولکولی,

ملخص المقالة :

مقدمه: مهار آنزیم‌های کلیدی در باکتری‌هایی که فشار تکاملی پایینی اعمال می‌کنند می‌تواند یک استراتژی توسعه دارویی برای مقاومت آنتی‌بیوتیکی باکتریایی باشد. سورتازآ یک ترانس پپتیداز است که به طور گسترده در مطالعات مهاری عفونت باکتریایی مورد استفاده قرار می گیرد. این آنزیم یک عملکرد کلیدی در تعاملات بین استافیلوکوکوس اورئوس و میزبان دارد و به عنوان یک هدف امیدوارکننده برای توسعه دارویی باکتری های مقاوم در نظر گرفته شده است. تا به امروز، برخی از مهارکننده‌های سورتازآ کشف شده‌اند که بیشتر آنها از ترکیبات فلاونوئیدی مانند مایرسیتین مشتق شده‌اند. هدف: از آنجایکه روش‌های محاسباتی برای نظارت بر رفتار مولکول‌های زیستی در سطح میکروسکوپی دقیق‌تر و مقرون به صرفه‌تر هستند، لذا در این تحقیق هدف ما اینست که با استفاده از روش های محاسباتی مولکول هایی مشابه اما با قدرت اتصال و مهاری بالاتر نسبت به مایرستین یافته شود. مواد و روش ها: در این مطالعه، ما از روش‌های محاسباتی مانند غربالگری مجازی مبتنی بر ساختار، اتصال مولکولی و شبیه‌سازی MD بهره جستیم. رویکرد اتصال مولکولی برای درک برهم‌کنش‌های پروتئین- لیگاند و ثابت مهار از نظر میل ترکیبی مورد استفاده قرار گرفت. برای نظارت بر تغییرات ساختاری آنزیم Srt A ، از تکنیک‌ شبیه سازی MD استفاده شد. پس از مطالعات شبیه‌سازی MD، رویکرد MM-PBSA برای تفسیر انرژی اتصال آزاد استفاده شد. نتایج: ابتدا کتابخانه شیمیایی Chemspider را به روش جستجوی مشابه که در آن مایرسیتین به عنوان مولکول مرجع قرار داده شد، غربال گردید. مرحله دوم غربالگری با استفاده از نرم افزار PyRx صورت گرفت بطوریکه 10 ترکیب برتر بر اساس پتانسیل بازدارندگی آنها از مجموعه لیگاندهای حاصل از مرحله قبل به دقت انتخاب شدند. این ترکیبات در معرض Autodock4.2 برای داکینگ مولکولی قرار گرفتند. که در نتیجه آن مشاهده گردید که ترکیب Chemspider ID=73945561 از قدرت مهاری بالاتری نسبت به مایرستین برخوردار است. برای بررسی پایداری و کارایی حالت اتصال لیگاند، Srt A آزاد، کمپلکس‌های آن با مایرستین و بهترین ترکیب منتخب، تحت شبیه‌سازی دینامیک مولکولیns 50 قرار گرفتند. نتایج شبیه‌سازی MD نشان داد که ترکیب 73945561 پروفایل‌ها و برهمکنش اتصال بهتری نسبت به مایرستین به‌عنوان یک بازدارنده مرجع دارد، و رفتار ناپایدار پیوسته در کمپلکس داکینگ مشاهده شد. نتیجه گیری: در مجموع، ترکیب 73945561 ممکن است به عنوان یک بازدارنده جدید عمل کند یا دارای داربستی برای بهینه سازی بیشتر به سمت طراحی مهارکننده های SortA قوی تر باشد. پیشنهاد می گردد که توسعه این مهارکننده می تواند یک استراتژی اساسی برای مهار باکتریهای مقاوم باشد.