lncRNAها در بیماری مولتیپل اسکلروزیس

الموضوعات :

نسرین نصیری کلیشادی ¹ , زهرا زمانزاده ² , آیدا مهدی پور ³ , آرین مهدی پور ⁴

1 - گروه ژنتیک، دانشکده علوم پایه، واحد شهرکرد، دانشگاه آزاد اسلامی، شهرکرد، ایران
2 - گروه زیست فناوری، دانشکده علوم و فناوری زیستی، دانشگاه شهید اشرفی اصفهانی، اصفهان، ایران
3 - گروه علوم تجربی، دانشگاه اصفهان، اصفهان، ایران
4 - گروه دندانپزشکی، دانشکده دندانپزشکی، دانشگاه پدیا تریچیسکی، سنت پترزبورگ، روسیه

تاريخ الإرسال : 13 الثلاثاء , محرم, 1447 تاريخ التأكيد : 11 الثلاثاء , صفر, 1447 تاريخ الإصدار : 02 الإثنين , ربيع الأول, 1447

الکلمات المفتاحية: lncRNA, بیماری خود ایمن, مولتیپل اسکلروزیس, بیومارکر,

ملخص المقالة :

     بیماری مالتیپل اسکلروزیس یا ام اس، یک بیماری التهابی مزمن سیستم عصبی مرکزی (CNS) از نوع خود ایمن می­باشد که با دمیلیناسیون اکسون و اختلال در پیام رسانی عصب همراه می­باشد. ام اس یک بیماری چند عاملی است که ناشی از تعامل محیط، ژنتیک و عوامل اپی­ژنتیکی می­باشد. از جمله عوامل اپی­ژنتیکی موثر در این زمینه انواع RNAهای غیر کد کننده می­باشند که در تنظیم بیان ژن­ها موثرند. lncRNA­ها، RNA­های غیر کد کننده­ی بلندی هستند که بیش از 200 نوکلئوتید طول دارند و نقش مهمی در تنظیم بیان ژن دارند. بیش از نیمی از lncRNA­ها در سلول­های سیستم عصبی مرکزی بیان می­شوند و بیان آنها در تکامل و عملکرد سیستم عصبی حائز اهمیت می­باشد. آن­ها در تکامل قسمت­های مختلف مغز و تمایز الیگودندروسیت­ها و میلیناسیون دخالت دارند. همچنین مشخص شده است که بیان غیر عادی lncRNA­ها با تنظیم بیان ژن­ها و نیز همکاری در فرایندهای بیولوژیکی، تاثیر بسزایی در پاتوزنز و پیشرفت بیماری­های سیستم ایمنی همچون ام اس داشته و نقش مهمی را در تنظیم عملکرد ایمنولوژی ایفاء می­کنند.

طی مطالعه­ی مروری حاضر بررسی مقاله­های متعدد در زمینه­ی تاثیر  lncRNA­ها  بر بیماری ام اس نشان می دهد که  lncRNA­های HOTAIR، NEAT1، TUG6، ENST00000491934.2، HSP90AA4P، XR-132575.3، lnc DC در بیماری ام اس موثر بوده و lncRNA­های GAS5، UC.341، RN7SK، PANDA، THRIL، ENSG00000231898.3، XLOC-009626، XLOC-010881، TOB1-AS1 و linc_MAF-4 با افزایش بیان و  lncRNA­های PVT1، FAS-AS1 و ENSG00000233392.1، ENSG00000259906.1 و XLOC-010931 با کاهش بیان در افراد بیمار نسبت به افراد سالم و UCA1 و CCAT2 با تفاوت بیان میان زنان بیمار و سالم بالای 40 سال همراه است. بیان غیر عادی lncRNA­ها در پاتوژنز و پیشرفت بیماری ام اس موثر بوده و امید است با مطالعه بر روی آن­ها راه درمانی جدید و نیز بیومارکری جهت تشخیص زود هنگام و ارزیابی درمان­ها و سیر  بیماری ارائه شود.

المصادر:

1. McFarland HF, Martin R. Multiple sclerosis: a complicated picture of autoimmunity. Nature
immunology. 2007;8(9):913. 2. Zamanzadeh Z, Ahangari G, Ataei M, Pouragahi S, Nabavi SM, et al. Association of new putative epitopes of myelin proteolipid protein (58-74) with pathogenesis of multiple sclerosis. Iranian Journal of Allergy, Asthma and Immunology. 2016;15(5):394-402.3. Calabrese R, Valentini E, Ciccarone F, Guastafierro T, Bacalini MG, et al. TET2 gene expression and 5- hydroxymethylcytosine level in multiple sclerosis peripheral blood cells. Biochimica et Biophysica Acta
(BBA)-Molecular Basis of Disease. 2014;1842(7):1130-6. 4. Singh RP, Massachi I, Manickavel S, Singh S, Rao NP, et al. The role of miRNA in inflammation and
autoimmunity. Autoimmunity reviews. 2013;12(12):1160-5. 5. Song X, Cao G, Jing L, Lin S, Wang X, et al. Analysing the relationship between lnc RNA and protein‐ coding gene and the role of lnc RNA as ce RNA in pulmonary fibrosis. Journal of cellular and molecular
medicine. 2014;18(6):991-1003. 6. Carrieri C, Forrest AR, Santoro C, Persichetti F, Carninci P, et al. Expression analysis of the long noncoding RNA antisense to Uchl1 (AS Uchl1) during dopaminergic cells' differentiation in vitro and in
neurochemical models of Parkinson's disease. Frontiers in cellular neuroscience. 2015;9:114. 7. Chang YN, Zhang K, Hu ZM, Qi HX, Shi ZM, et al. Hypoxia-regulated lncRNAs in cancer. Gene.
2016;575(1):1-8. 8. Wan G, Hu X ,Liu Y, Han C, Sood AK, et al. A novel non‐coding RNA lncRNA‐JADE connects DNA
damage signalling to histone H4 acetylation. The EMBO journal. 2013;32(21):2833-47. 9. Zhang F, Gao C, Ma XF, Peng XL, Zhang RX, et al. Expression Profile of Long Noncoding RNA s in Peripheral Blood Mononuclear Cells from Multiple Sclerosis Patients. CNS neuroscience & therapeutics. 2016
;22(4):298-305. 10. Kugel JF, Goodrich JA. Non-coding RNAs: key regulators of mammalian transcription. Trends in
biochemical sciences. 2012;37(4):144-51. 11. Gharesouran J, Taheri M, Sayad A, Ghafouri Fard S, Mazdeh M, et al. The growth arrest-specific transcript 5 (GAS5) and nuclear receptor subfamily 3 group C member 1 (NR3C1): novel markers involved
in multiple sclerosis. International journal of molecular and cellular medicine. 2018;7(2):102. 12. Bassett AR, Akhtar A, Barlow DP, Bird AP, Brockdorff N, et al. Science forum: considerations when
investigating lncRNA function in vivo. elife. 2014;3:e03058. 13. Horak P, Crawford AR, Vadysirisack DD, Nash ZM, DeYoung MP, et al. Negative feedback control of HIF-1 through REDD1-regulated ROS suppresses tumorigenesis. Proceedings of the National Academy of
Sciences. 2010;107(10):4675-80. 14. Mao L, Ding J, Zha Y, Yang L, McCarthy BA, et al. HOXC9 links cell-cycle exit and neuronal differentiation and is a prognostic marker in neuroblastoma. Cancer research. 2011;71(12):4314-24. 15. Pahlevan Kakhki M, Nikravesh A, Shirvani Farsani Z, Sahraian MA, Behmanesh M. HOTAIR but not ANRIL long non‐coding RNA contributes to the pathogenesis of multiple sclerosis. Immunology. 2018
;153(4):479-87. 16. Rinn JL, Kertesz M, Wang JK, Squazzo SL, Xu X, et al. Functional demarcation of active and silent
chromatin domains in human HOX loci by noncoding RNAs. cell. 2007;129(7):1311-23. 17. Yap KL, Li S, Muñoz Cabello AM, Raguz S, Zeng L, Mujtaba S, et al. Molecular interplay of the noncoding RNA ANRIL and methylated histone H3 lysine 27 by polycomb CBX7 in transcriptional
silencing of INK4a. Molecular cell. 2010;38(5):662-74. 18. Santoro M, Nociti V, Lucchini M, De Fino C, Losavio FA, et al. Expression profile of long non-coding
RNAs in serum of patients with multiple sclerosis. Journal of Molecular Neuroscience. 2016;59(1):18-23. 19. Sunwoo H, Dinger ME, Wilusz JE, Amaral PP, Mattick JS, et al. MEN ε/β nuclear-retained non-coding RNAs are up-regulated upon muscle differentiation and are essential components of paraspeckles. Genome
research. 2009;1.59-347:)3(9 20. Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, et al. An architectural role for a nuclear noncoding RNA: NEAT1 RNA is essential for the structure of paraspeckles. Molecular cell. 2009
;33(6):717-26. 21. Dastmalchi R, Omrani MD, Mazdeh M, Arsang-Jang S, Movafagh A, et al. Expression of Long NonCoding RNAs (UCA1 and CCAT2) in the Blood of Multiple Sclerosis Patients. Iranian Red Crescent Medical Journal. 2018;20.)8
(22. Eftekharian MM, Ghafouri Fard S, Soudyab M ,Omrani MD, Rahimi M, et al. Expression analysis of long non-coding RNAs in the blood of multiple sclerosis patients. Journal of Molecular Neuroscience. 2017
;63(3-4):333-41. 23. Zhang F, Liu G, Wei C, Gao C, Hao J. Linc-MAF-4 regulates Th1/Th2 differentiation and is associated
with the pathogenesis of multiple sclerosis by targeting MAF. The FASEB Journal. 2016;31(2):519-25. 24. Dehghanzad R, Kakhki MP, Alikhah A, Sahraian MA, Behmanesh M. The Putative Association of TOB1-AS1 Long Non-coding RNA with Immune Tolerance: A Study on Multiple Sclerosis Patients.
Neuromolecular medicine. 2019:1-11. 25. Moran VA, Perera RJ, Khalil AM. Emerging functional and mechanistic paradigms of mammalian long
non-coding RNAs. Nucleic acids research. 2012;40(14):63.400-91 26. Sun L, Goff LA, Trapnell C, Alexander R, Lo KA, et al. Long noncoding RNAs regulate adipogenesis.
Proceedings of the National Academy of Sciences. 2013;110(9):3387-92. 27. Zamanzadeh Z, Ataei M, Nabavi SM, Ahangari G, Sadeghi M , et al. In Silico Perspectives on the Prediction of the PLP’s Epitopes involved in Multiple Sclerosis. Iranian journal of biotechnology. 2017
;15(1):10. 28. Pauli A, Valen E, Lin MF, Garber M, Vastenhouw NL, et al. Systematic identification of long
noncoding RNAs expressed during zebrafish embryogenesis. Genome research. 2012;22(3):577-91. 29. Sigdel KR, Cheng A, Wang Y, Duan L, Zhang Y. The emerging functions of long noncoding RNA in
immune cells: autoimmune diseases. Journal of immunology research. 2015;2015. 30. Hauser SL, Oksenberg JR. The neurobiology of multiple sclerosis: genes, inflammation, and
neurodegeneration. Neuron. 2006;52(1):61-76. 31. Pouragahi S, Nassiri Asl M, Sahraian MA, Sadeghi M, Zamanzadeh Z, et al. Utility of Myelin Basic Protein as an Early Prognostic Biomarker in Multiple Sclerosis. Iranian Red Crescent Medical Journal. 2017
;19.)3( 32. Jimenez SA, Piera-Velazquez S. Potential role of human-specific genes, human-specific microRNAs and human-specific non-coding regulatory RNAs in the pathogenesis of Systemic Sclerosis and Sjögren's
Syndrome. Autoimmunity reviews. 2013;12(11):1046-51. 33. Wang P, Xue Y, Han Y, Lin L, Wu C, et al. The STAT3-binding long noncoding RNA lnc-DC controls
human dendritic cell differentiation. Science. 2014;344(6181):310-3. 34.
Esteller M. Non-coding RNAs in human disease. Nature reviews genetics. 2011;12(12):861. 35. Spurlock III CF, Tossberg JT, Guo Y, Collier SP, Crooke III PS, et al. Expression and functions of long
noncoding RNAs during human T helper cell differentiation. Nature communications. 2015;6:6932.

نص كامل:



 

رهیافت های نوین در علوم سلولی و مولکولی JNACMS  دوره 3 شماره 1 بهار 1404 Journal homepage: https://sanad.iau.ir/journal/nacms

lncRNAها در بیماری مولتیپل اسکلروزیس

 

نسرین نصیری*1، زهرا زمانزاده2، آیدا مهدی­پور3، آرین مهدی­پور4

1.       گروه ژنتیک، دانشکده علوم پایه، واحد شهرکرد، دانشگاه آزاد اسلامی، شهرکرد، ایران

2.       گروه زیست فناوری، دانشکده علوم و فناوری زیستی، دانشگاه شهید اشرفی اصفهانی، اصفهان، ایران

3.       گروه علوم تجربی، دانشگاه اصفهان، اصفهان، ایران

4.       گروه دندانپزشکی، دانشکده دندانپزشکی، دانشگاه پدیا تریچیسکی، سنت پترزبورگ، روسیه

اطلاعات مقاله		چکیده
تاریخچه مقاله: دریافت:17/04/1404 پذیرش:26/05/1404 چاپ: بهار 1404 DOI: doi.org/10.82415/NACMS.2025.1211343		بیماری مالتیپل اسکلروزیس یا ام اس، یک بیماری التهابی مزمن سیستم عصبی مرکزی (CNS) از نوع خود ایمن می­باشد که با دمیلیناسیون اکسون و اختلال در پیام رسانی عصب همراه می­باشد. ام اس یک بیماری چند عاملی است که ناشی از تعامل محیط، ژنتیک و عوامل اپی­ژنتیکی می­باشد. از جمله عوامل اپی­ژنتیکی موثر در این زمینه انواع RNAهای غیر کد کننده می­باشند که در تنظیم بیان ژن­ها موثرند. lncRNA­ها، RNA­های غیر کد کننده­ی بلندی هستند که بیش از 200 نوکلئوتید طول دارند و نقش مهمی در تنظیم بیان ژن دارند. بیش از نیمی از lncRNA­ها در سلول­های سیستم عصبی مرکزی بیان می­شوند و بیان آنها در تکامل و عملکرد سیستم عصبی حائز اهمیت می­باشد. آن­ها در تکامل قسمت­های مختلف مغز و تمایز الیگودندروسیت­ها و میلیناسیون دخالت دارند. همچنین مشخص شده است که بیان غیر عادی lncRNA­ها با تنظیم بیان ژن­ها و نیز همکاری در فرایندهای بیولوژیکی، تاثیر بسزایی در پاتوزنز و پیشرفت بیماری­های سیستم ایمنی همچون ام اس داشته و نقش مهمی را در تنظیم عملکرد ایمنولوژی ایفاء می­کنند. طی مطالعه­ی مروری حاضر بررسی مقاله­های متعدد در زمینه­ی تاثیر lncRNA­ها بر بیماری ام اس نشان می دهد که  lncRNA­های HOTAIR، NEAT1، TUG6، ENST00000491934.2، HSP90AA4P، XR-132575.3، lnc DC در بیماری ام اس موثر بوده و lncRNA­های GAS5، UC.341، RN7SK، PANDA، THRIL، ENSG00000231898.3، XLOC-009626، XLOC-010881، TOB1-AS1 و linc_MAF-4 با افزایش بیان و lncRNA­های PVT1، FAS-AS1 و ENSG00000233392.1، ENSG00000259906.1 و XLOC-010931 با کاهش بیان در افراد بیمار نسبت به افراد سالم و UCA1 و CCAT2 با تفاوت بیان میان زنان بیمار و سالم بالای 40 سال همراه است. بیان غیر عادی lncRNA­ها در پاتوژنز و پیشرفت بیماری ام اس موثر بوده و امید است با مطالعه بر روی آن­ها راه درمانی جدید و نیز بیومارکری جهت تشخیص زود هنگام و ارزیابی درمان­ها و سیر بیماری ارائه شود.
کلمات کلیدی: lncRNA، بیماری خود ایمن، مولتیپل اسکلروزیس، بیومارکر
* نویسنده مسئول: Email   [e-mail]

 

مقدمه

مالتیپل اسکلروزیس¹ یک بیماری التهابی خودایمن² مزمن سیستم عصبی مرکزی³ (CNS) می­باشد که توسط Tcell­های CD4+ واسطه­گری می­شود. این بیماری با دمیلینه شدن اکسون⁴  و آسیب عصبی شناسایی می­شود  (1, 2). بررسی­های اپیدمیولوژیک نشان می­دهد که بیشترین میزان شیوع ام اس در اروپای شمالی دیده می­شود و به گزارشی از مرکز ام اس ایران، کشور ایران در ابتلا به بیماری ام اس جزء ده کشور اول دنیاست. پاتوژنز این بیماری پیچیده بنظر می­رسد و عوامل محیطی، ژنتیکی و اپی­ژنتیکی به عنوان فاکتورهای خطر در این بیماری موثر می­باشند. تغییرات اپی­ژنتیک مانند متیلاسیون DNA و تغییرات هیستون و RNA­های غیر کد کننده­ی پس از نسخه برداری ممکن است بر شروع و پیشرفت بیماری ام اس تاثیر داشته باشد (3).

 lncRNA⁵­ها، RNA­های غیر کد کننده­ی بلند تنظیمی می­باشند که ترجمه نشده و پروتئین رمز نمی­کنند و تنها تعداد بسیار اندکی از آنها پپتیدهای کوچکی تولید می­کنند. آن­ها طولی بیش از 200 نوکلئوتید داشته و در ژنوم یوکاریوت­ها وجود دارند (4, 5). lncRNA­ها در انواع فرایند­های بیولوژیکی دخالت می­کنند و گزارش شده است که در بیماری­های از بین برنده­ی عصب، دیابت، سرطان و بیماری­های قلبی- عروقی نقش دارند  (6, 7). بعلاوه آن­ها در تنظیم عملکرد­های حیاتی مانند حفظ سلول­های بنیادی عصبی، نورون­زایی، گلیوژنز، هموستاز و اتصالات سیناپتیک دخالت دارند. شواهد نشان می­دهد که lncRNA­ها نقش کلیدی در تنظیم عملکردهای سیستم ایمنی دارند. بنابراین lncRNA­ها ممکن است در بیماری ام اس نیز که یک بیماری خود ایمن است، موثر باشند ولی نقش دقیق آن­ها در پاتوژنز بیماری ام اس هنوز بطور کامل مشخص نیست (5, 8). شناسایی نحوه ساخت و عملکرد lncRNA­ها در بیماری­های خود ایمن هنوز نیاز به مطالعات بیشتری دارد. در مجموع مطالعات کاربردی عملکرد بیولوژی lncRNA­ها و بیماری­های خود ایمن مانند ام اس می­تواند در آینده باعث افزایش درک بیماری­ها و پاتوژنز آنها شود و همچنین تشخیص کلینیکال و مهار بیماری­های خود ایمن مبهمی چون ام اس بواسطه­ی lncRNA­ها عملی گردد.

مواد و روش­کار  

 در مطالعه­ی مروری حاضر با بررسی در پایگاه NCBI و مقاله­های متعدد در زمینه­ی تاثیر lncRNA­ها بر بیماری ام اس، کلید واژه­ها مشخص شده و در این زمینه اطلاعات جمع آوری و مورد استفاده قرار گرفت.

نتایج

 lncRNA­­ها نقش کلیدی را در تنظیم عملکرد سیستم ایمنی ایفا می­کنند که در ابتلا به بیماری ام اس موثر می­باشند (9). lncRNA­ی GAS5⁶­ با نقش تله مانند خود گیرنده­ی گلوکوکورتیکوئید (GR⁷) را به دام انداخته و از نسخه برداری ژن­های هدف ممانعت بعمل می­آورد در نتیجه از رشد سلول جلوگیری کرده و موجب مرگ سلولی می­گردد (10). این lncRNA­ بدلیل ممانعت از تقسیم سلولی می­تواند در پاتوژنز ام اس و در تنظیم بیان ژن NR3C1⁸ نقش داشته باشد. بیان GAS5 و ژن NR3C1 در بیماران مبتلا به ام اس بررسی گردیده است و نتایج حاکی از افزایش بیان GAS5 در خون بیماران مبتلا به ام اس در مقایسه با افراد سالم می­باشد. این یافته­ها بر اینکه GAS5 ممکن است نقش مهمی را در اتیولوژی مولکولی و درمانی ام اس ایفا کند، اشاره دارد (11). در مطالعه­ای که توسط فانگ ژانگ⁹ و همکارانش در سال 2016 انجام شد، عملکرد­های lncRNA­ها بر مبنای هم بیانی ژن­ها و فرایندهای آنالیز بیولوژیکی تحت مطالعه قرار گرفت و مقدار lncRNA­ها مانند mRNA­ها در خون محیطی بیماران ام اس و افراد سالم بعنوان گروه کنترل بررسی شدند و رابطه­ای میان lncRNA­ و mRNA مشخص گردید. در نتایج این مطالعه آمده است که در بیماران مبتلا به ام­اس نسبت به گروه کنترل سالم بیان 2353 عدد lncRNA و 1037 عدد mRNA افزایش و 389 عدد lncRNA و 279 mRNA کاهش می­یابد. در مقایسه­ای که ما بین افراد مبتلا به ام اس و افراد سالم کنترل انجام گرفت، lncRNA­ها با اتصال به ژن­های هدف در تنظیم هدایت اکسون، فعالیت گیرنده­های هدایت اکسون و تنظیم کموتاکسی سلول­های اندوتلیال¹⁰ ارتباط داشتند. بسیاری از آن­ها در پاتوژنز ایمنی بیماری ام اس نقش داشتند، بنابراین این نتایج اطلاعات جدیدی را برای مطالعات بیشتر بر روی ام اس فراهم می­کند. یافته­های این تحقیق نشان می­دهد که lncRNA­ی بیان شده­ی متفاوت ممکن است در فرایند ام اس مهم باشد. با این حال مکانیسم­های مولکولی خاص و عملکردهای بیولوژی این lncRNA­ها در پاتوژنز ام اس نیازمند مطالعه بیشتر است (9). با استفاده از مطالعات بیوانفورماتیک می­توان پیش بینی کرد که lncRNA­های متمایز بیان شده احتمالا قادر به تنظیم بیان ژن بصورت سیس و ترانس می­باشند (12). درتنظیمات سیس زمانی که یک lncRNA رونویسی می­شود، بر بیان ژن­های مجاور تاثیر می­گذارد. با غربالگری ژن­های هم بیان در نزدیکی lncRNA­های بیان شده­ی مختلف، بسیاری از ژن­های هدف تنظیم کننده سیس کشف شدند. بعنوان مثال ژن HOXC9 ممکن است هدف lncRNA­ی UC.341 باشد که در خون محیطی بیماران مبتلا به ام اس 2.9 برابر افزایش بیان نشان داده است. گزارش شده که HOXC9 موجب تنظیمات مجموعه­ای از ژن­ها برای هماهنگی فرایندهای سلول­های مختلف در تمایز عصب می­شود (9).

مثال دیگر از تنظیم سیس ژن DDIT4 است که بالا دست ENS00000491934.2 می­باشد و 87/2 برابر افزایش بیان را در بیماران ام­اس نسبت به افراد سالم نشان می­دهد. پروتئین DDIT به میتوکندری متصل شده و نقش مهمی را در کاهش تولید و انتشار ROS¹¹ ایفا می­کند که یکی از عوامل مهم پاتوژنز در ام اس می­باشد (13, 14). داده­ها نشان می­دهد که بیان DDIT4 برای بقاء سلول­های بنیادی ضروری می­باشد زیرا تنها سلول­هایی که بیان بالایی از این ژن دارند قادر به مقاومت در برابر استرس اکسیداتیو (ROS) هستند . سلول­هایی که این ژن­ها را به اندازه­ی کافی بیان نمی­کنند احتمالا قبل از رسیدن به حالت بالغ می­میرند، بنابراین تصور می­شود که lncRNA­های ENST00000491934.2 و HSP90AA4P ممکن است در پاتوفیزیولوژی ام اس با تنظیم بیان ژن­های HOXC9 و DDIT4 دخیل باشند. در مدل ترانس lncRNA می­تواند بر روی ژن­های هدف خود از طریق اتصال به فاکتورهای رونویسی عمل کند. برای مثال lncRNAی XR-132575.3 می­تواند نسخه برداری NKX2-5 را تحت تاثیر قرار دهد (9). اولین گزارش در مورد بیان lncRNA­های HOTAIR¹² و ANRIL¹³ در بیماران مبتلا به ام اس در زمینه­ی عملکرد ویتامین D توسط پهلوان و همکارانش در سال 2017 انجام گرفت. در این مطالعه نشان داده شد که lncRNA­ی HOTAIR با پاتوژنز بیماری ام اس در ارتباط می­باشد ولی در مورد lncRNA­ی ANRIL این ارتباط دیده نشد  (15). حساسیت سلول به HOTAIR و مهار فاکتور نکروز تومورα (TNFα)، آپوپتوز را القاء می­کند و بطور خاص در پاتوژنز سرطان دخیل می­باشد. اطلاعات کمی در مورد بیان  HOTAIR و اثرات آن در بیماری­های وابسته به سیستم ایمنی مانند ام اس وجود دارد. عملکرد ویتامین D بعنوان یک عامل اپی­ژنتیک بواسطه­ی lncRNA­ها تنظیم می­گردد (4). بنظر می­رسد که ویتامین D تاثیر بسزایی در بیان HOTAIR و مکانیسم­های مربوط به التهاب دارد که در پاتوژنز بیماری ام اس و انسفالومیلیت¹⁴ دخیل می­باشد (15). جایگاه این lncRNA­ داخل خوشه ژنی HOX C بر روی کروموزوم 12 می­باشد. رین و همکارانش در سال 2007 نشان داده­اند که HOTAIR  بر کروماتین خاموش کننده HOX D بر روی کروموزوم 2 می­باشد. HOTAIR عملکرد زیستی خود را با فراخواندن و اتصال مجموعه­های بازآرایی کروماتین به HOX D اعمال می­کند. در واقع این lncRNA موجب تنظیم بیان ژنهای HOX انسانی می­شود و نقش مهمی در تنظیم اپی­ژنتیک دارد (14, 16). LncRNA­ی ANRIL در بیماری­های چند شکلی بعنوان یک نقطه­ی داغ بشمار می­رود. این lncRNA باعث کنترل تقسیم سلولی شده و نسبت به پاسخ­های التهابی نقش تنظیمی دارد. این lncRNA از طریق عملکرد اپی­ژنتیکی بر بیان ژن مجاور خود که CDKN2 A/B است تاثیر می­گذارد (17). سانتورو و همکارانش طی تحقیقاتی نشان دادند که سه lncRNA­ی NEAT1¹⁵ و TUG1¹⁶، RN7SK¹⁷ نقش مهمی را در فرایند­های از بین برنده­ی عصب بازی می­کنند که این نتایج حاکی از آن است که این lncRNA­ها ممکن است در پاتوژنز بیماری ام اس دخیل باشند (18). به نظر می­رسد مشارکت NEAT1 در ساخت Para speckle در سیگنالینگ ¹⁸TLR3 اهمیت داشته باشد (18). Para speckle­ها برای رونوشت برداری توسط RNA pol II در هسته لازم بوده و در باز کردن DNA و فرایندهای رونویسی و نیز پردازش نقش ایفا می­کنند (19). آن­ها پس از رونویسی با نگهداری از mRNA­­ی پردازش شده می­توانند بیان ژن را تنظیم کنند (20). NEAT1 بیان IL8 را با دور نگه داشتن یک پروتئین Para speckle سرکوب کننده از پروموتر، افزایش می­دهد بنابراین IL-8 در سرم افراد مبتلا به ¹⁹RRMS و همچنین در مغز افراد بیمار افزایش می­یابد (18).

lncRNA­ی دیگر TUG1 می­باشد که هدف پائین دست ژن P53 است، که در فرایند آپوپتوز و از بین رفتن عصب دخیل می­باشد. lncRNA RN7SK ­ قسمتی از کمپلکس کیناز سلولی PTEFb را سرکوب می­کند که در تمایز سلولهای T CD4+ دخیل می­باشد. این lncRNA می­تواند بعنوان یک عنصر التهاب در بیماری ام اس و بیماری IIM²⁰ موثر باشد. مشخص شده است که lncRNA RN7SK در هر دو این بیماری­ها افزایش بیان نشان می­دهد  (18). LncRNA­ی PANDA²¹ بطور معناداری در خون محیطی افراد بیمار نسبت به افراد سالم افزایش بیان دارد. این lncRNA با اتصال به فاکتور رونویسی NF-YA در مهار آپوپتوز نقش دارد (21). همچنین سه lncRNA­ی ENSG00000231898.3 و XLOC-009626 و نیز XLOC-010881 در بیماران مبتلا به ام اس نسبت به افراد سالم افزایش و سه lncRNA­ی ENSG00000233392.1، ENSG00000259906.1 و XLOC-010931 در افراد بیمار کاهش بیان نشان می­دهند (9). در تحقیقی دیگر نشان داده شد که lncRNA­ی THRIL²²  در افراد بیمار نسبت به افراد سالم افزایش بیان داشت و lncRNA­های PVT-1²³ و FAS-AS1²⁴ دارای کاهش بیان بود که عملکرد آنها در پاتوژنز بیماری ام اس هنوز بخوبی شناخته نشده است  (22). در سال­های اخیر ژانگ و همکارانش نشان دادند که linc²⁵_MAF-4 افزایش بیان معناداری در PBMCS افراد مبتلا به ام اس نسبت به افراد سالم دارد. خاصیت بازدارندگی MAF که یک فاکتور رونویسی سلول Th2 است، باعث تسهیل در تمایز Th1 و محدودیت در تمایز Th2 می­گردد. بنابراین linc_MAF-4 با هدف قرار دادن MAF در تنظیم تمایز Th1 و Th2 نسبت Th1 را بر Th2 افزایش داده و باعث ایجاد بیماری می­گردد  (23). در مطالعه­ای میزان بیان ژن lncRNA TOB1-AS1 در سلولهای سفید خون محیطی بیماران ام اس از نوع عود کننده- بهبود یابنده در مقایسه با افراد سالم بررسی شد. نتایج افزایش معنی­دار بیان TOB1 را در بیماران نسبت به افراد کنترل نشان داد که در مردان و زنان این بیان متفاوت بود که نشان دهنده­ی تاثیر احتمالی هورمون­های جنسی بر روی این ژن است. نتایج این مطالعه نقش احتمالی ژن TOB1-AS1 را در پاتوژنز بیماری مولتیپل اسکلروزیس نشان می­دهد (24). در رابطه با بیان دو lncRNA­ی UCA1²⁶ و CCAT2²⁷ میان افراد بیمار و سالم تفاوتی دیده نشده است ولی تفاوت معناداری در بیان این دو lncRNA میان زنان بیمار و سالم بالای 40 سال مشاهده شده است. نتایج نشان می­دهد که اثرات این دو lncRNA با هم بر روی پاتوژنز بیماری ام اس موثر بوده که بر مسیر سیگنالینگ سلولی چون WNT و NF-Kb تاثیر می­گذارند  (21). بطور کلی مطالعات اخیر نشان می­دهد که lncRNA­ها­ نقش مهمی در تنظیم بیان ژن دارند و بیان غیر عادی آن­ها اغلب در پاتوژنز و پیشرفت بسیاری از بیماری­ها دخیل می­باشند و بطور نزدیک با سیستم ایمنی در ارتباط هستند (25, 26). به هر جهت تشخیص تغییرات lncRNA­ها در بیماری ام اس هنوز در ابتدای مسیر بوده و مستلزم تحقیقات بیشتری می­باشد.

بحث

 بیماری ام اس یک بیماری التهابی با منشا خود ایمنی است که سیستم اعصاب مرکزی را درگیر می­کند (27). نتایج تحقیقات اخیر نشان می­دهد که بیان غیر عادی lncRNA­ها و تنظیمات آن­ها بر روی بیان ژن­ها می­تواند بر ایجاد و سیر پیشرفت بیماری موثر باشد و تفاوت­های معنی داری در سطح بیان lncRNA­ها در افراد بیمار مبتلا به ام اس نسبت به افراد سالم وجود دارد. همچنین RNA­های غیر کد کننده در حفظ و نگهداری هموستاز بافت و سایر فرایند­های فیزیولوژیک هسته می­توانند موثر باشند (25, 26). آن­ها محافظت شدگی کمتری در یک گونه دارند و بیان آن­ها در بافت و سلول دارای الگوی ویژه­ای بوده و در سطح پائین و بیشتر در مغز و بیضه بیان می­شوند  (28).

 

شکل 1- تقسیم بندی RNA­های غیر کد کننده: LncRNA­ها را بر اساس مشخصاتشان به گروه­های 1) enhancer lncRNA (eRNAs) ­ که از تقویت کننده­های ژنی رونوشت برداری می­شود. 2) CircRNA که رده­ی جدیدی از lncRNA­ها هستند که بصورت حلقوی می­باشند. 3) lncRNA-a (activated lncRNA gene) 4) ultra conserved elements gene (pseudogene) 5) telomere associated noncoding RNA (TERRAs) 6) transcribed Ultra Conserved Regions (TUCRs) طبقه بندی می­کنند.

همانگونه که قبلا اشاره شد lncRNAها نقش مهمی در بیماری­های خودایمن مانند ام اس بازی می­کنند  (29). در بیماری ام اس سلول­های ایمنی موجود در خون محیطی در پاسخ به فرایندهای التهابی ناشی از عوامل پاتوژنز، فعال شده، از سد خونی مغزی عبور کرده و می­توانند آنتی بادی­هایی را آزاد ­کنند که غلاف میلین و سلول­های گلیا²⁸ را هدف قرار دهد و منجر به مرگ سلولی الیگودندروسیت­ها شده که در نهایت موجب فاگوسیته شدن میلین مرده و تخریب شده، توسط ماکروفاژها می­شود. از بین رفتن میلین منجر به کاهش تحریک­پذیری و مختل شدن انتقال عصبی می­گردد  (30, 31). مشخص شده است که lncRNA­ها در پاتوژنز بیماری­های التهابی خودایمن مانند اریتماتوزیس لوپوس سیستمیک²⁹، آرتریت روماتوئید³⁰، پسوریازیس³¹، سندروم شوگرن اولیه³² و مالتیپل اسکلروزیس از طریق تاثیر بر فاکتورهای تنظیمی تعدادی از ژن­ها و مسیرهای آن­ها همچون سیگنالینگ حائز اهمیت می­باشند  (4, 32). فعالیت متفاوت سلول­های ایمنی و توسعه نامتعادل سلول­هایT ­، B­ و NK­ در بیماری­های خود ایمن می­تواند بطور مستقیم با lncRNA­ها ارتباط داشته باشند  (29). lncRNA­ها با اثر تنظیم کنندگی بر تعامل پروتئین- پروتئین قسمت­های مهم فرایند­های ایمنی (واسطه­های التهابی، تمایز و مهاجرت سلول ) را تحت کنترل قرار می­دهد (33). در شرایط مختلف پاتولوژیکی مانند سرطان و بیماری­های سیستم عصبی، خطای رونویسی از lncRNA­های متفاوت در پاسخ به فعال سازی سلول­های ایمنی دیده می­شود  (34). در مجموع اگر چه هزاران lncRNA در ژنوم پستانداران توسط آنالیز بیو­انفورماتیک از داده­های نسخه برداری شده شناسایی شده­اند، ولی دانش ما از خصوصیات کاربردی آن­ها بعنوان یک سطح نظارتی تاثیرگذار بر سیستم ایمنی و عملکرد آن، تا حد زیادی ناقص است  (35).

نتیجه­گیری کلی

با توجه به تحقیقات اخیری که انجام شده است، نتایج نشان دهنده­ی این است که بیان غیر عادی lncRNA­ها و تنظیمات آنها بر روی بیان ژن­ها می­تواند بر ایجاد و سیر پیشرفت بیماری موثر باشد و تفاوت­های معنی داری در سطح بیان lncRNA­ها در افراد بیمار مبتلا به ام اس نسبت به افراد سالم وجود دارد. در آینده­­ای نزدیک با برنامه­های کاربردی در شرایط آزمایشگاه و بدن انسان، شاهد پیشرفت تکنیک­های بیولوژی مولکولی همانند برش­های ژنی و تولید توالی­های ژنی خواهیم بود که شاید دستکاری lncRNA­ها بتواند در درمان بیماری­های خودایمن سودمند باشد. مطالعات گسترده بر روی lncRNA­ها و مکانیسم ویژه­ی آنها می­تواند امید زیادی را در محققین حوزه ژنتیک برای درمان بیماری­های پیچیده­­ای مانند سرطان و بیماری­های خود ایمن از جمله ام اس ایجاد کند. امید است تحقیقات بر روی lncRNAها راه درمانی برای بیماران و نیز بیومارکری برای ارزیابی تلاشهای درمانی و سیر پیشرفت بیماری ارائه دهد.

  

 

تشکر و قدردانی

بدینوسیله از اساتید گرانقدر حوزه ژنتیک و بیوتکنولوژی دانشگاه شهید اشرفی اصفهانی (ره)، دانشگاه اصفهان و دانشگاه آزاد شهرکرد کمال امتنان و سپاس داریم.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

مراجع

 

---

[1]  Multiple sclerosis (MS)

[2]  Auto immune

[3]  Central Nervous System

[4]  Demyelination of axon

[5]  Long non coding RNA

[6]  Growth Arrest Specifiecs

[7]  Glucocorticoid Reseptor

[8]  Nuclear Receptor subfamily 3 group C member 1

[9] Fang Zhang

[10]  Regulation of endothelial cell chemotaxis

[11]  Reactive Oxygen Sensitive

[12]  HOX transcript antisense intergenic RNA

[13]  Antisense lncRNA of the NK4 locus

[14]  Encephalomyelitis

[15]  Nuclear Enriched Abundant transcript 1

[16]  Taurin up-regulated 1

[17]  7SK small nuclear RNA

[18]  Tool like reseptor 3

[19]  Relapsing Remitting Multiple Sclerosis

[20]  Idiopatic Inflammatory Myopathy

[21]  P21 associated ncRNA DNA damage activated

[22]  TNF-α and heterogenous nuclear ribonucleoprotein L

[23]  Plasmacytoma variant translocation 1

[24]  Fas cell surface deat receptor antisense 1

[25]  Long intervening non coding RNA  

[26]  Urothelial Carcinoma Associated 1

[27]  Cancer Associated Transcript 2

[28]  gelia cells

[29]  Systemic Lupus Erythematosus

[30]  Rheumatoid Arthritis

[31]  Psoriasis

[32]  Primary Sjogren's Syndrome

1. McFarland HF, Martin R. Multiple sclerosis: a complicated picture of autoimmunity. Nature immunology. 2007;8(9):913.

2. Zamanzadeh Z, Ahangari G, Ataei M, Pouragahi S, Nabavi SM, et al. Association of new putative epitopes of myelin proteolipid protein (58-74) with pathogenesis of multiple sclerosis. Iranian Journal of Allergy, Asthma and Immunology. 2016;15(5):394-402.

3. Calabrese R, Valentini E, Ciccarone F, Guastafierro T, Bacalini MG, et al. TET2 gene expression and 5-hydroxymethylcytosine level in multiple sclerosis peripheral blood cells. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. 2014;1842(7):1130-6.

4. Singh RP, Massachi I, Manickavel S, Singh S, Rao NP, et al. The role of miRNA in inflammation and autoimmunity. Autoimmunity reviews. 2013;12(12):1160-5.

5. Song X, Cao G, Jing L, Lin S, Wang X, et al. Analysing the relationship between lnc RNA and protein‐coding gene and the role of lnc RNA as ce RNA in pulmonary fibrosis. Journal of cellular and molecular medicine. 2014;18(6):991-1003.

6. Carrieri C, Forrest AR, Santoro C, Persichetti F, Carninci P, et al. Expression analysis of the long non-coding RNA antisense to Uchl1 (AS Uchl1) during dopaminergic cells' differentiation in vitro and in neurochemical models of Parkinson's disease. Frontiers in cellular neuroscience. 2015;9:114.

7. Chang YN, Zhang K, Hu ZM, Qi HX, Shi ZM, et al. Hypoxia-regulated lncRNAs in cancer. Gene. 2016;575(1):1-8.

8. Wan G, Hu X, Liu Y, Han C, Sood AK, et al. A novel non‐coding RNA lncRNA‐JADE connects DNA damage signalling to histone H4 acetylation. The EMBO journal. 2013;32(21):2833-47.

9. Zhang F, Gao C, Ma XF, Peng XL, Zhang RX, et al. Expression Profile of Long Noncoding RNA s in Peripheral Blood Mononuclear Cells from Multiple Sclerosis Patients. CNS neuroscience & therapeutics. 2016;22(4):298-305.

10. Kugel JF, Goodrich JA. Non-coding RNAs: key regulators of mammalian transcription. Trends in biochemical sciences. 2012;37(4):144-51.

11. Gharesouran J, Taheri M, Sayad A, Ghafouri Fard S, Mazdeh M, et al. The growth arrest-specific transcript 5 (GAS5) and nuclear receptor subfamily 3 group C member 1 (NR3C1): novel markers involved in multiple sclerosis. International journal of molecular and cellular medicine. 2018;7(2):102.

12. Bassett AR, Akhtar A, Barlow DP, Bird AP, Brockdorff N, et al. Science forum: considerations when investigating lncRNA function in vivo. elife. 2014;3:e03058.

13. Horak P, Crawford AR, Vadysirisack DD, Nash ZM, DeYoung MP, et al. Negative feedback control of HIF-1 through REDD1-regulated ROS suppresses tumorigenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2010;107(10):4675-80.

14. Mao L, Ding J, Zha Y, Yang L, McCarthy BA, et al. HOXC9 links cell-cycle exit and neuronal differentiation and is a prognostic marker in neuroblastoma. Cancer research. 2011;71(12):4314-24.

15. Pahlevan Kakhki M, Nikravesh A, Shirvani Farsani Z, Sahraian MA, Behmanesh M. HOTAIR but not ANRIL long non‐coding RNA contributes to the pathogenesis of multiple sclerosis. Immunology. 2018;153(4):479-87.

16. Rinn JL, Kertesz M, Wang JK, Squazzo SL, Xu X, et al. Functional demarcation of active and silent chromatin domains in human HOX loci by noncoding RNAs. cell. 2007;129(7):1311-23.

17. Yap KL, Li S, Muñoz Cabello AM, Raguz S, Zeng L, Mujtaba S, et al. Molecular interplay of the noncoding RNA ANRIL and methylated histone H3 lysine 27 by polycomb CBX7 in transcriptional silencing of INK4a. Molecular cell. 2010;38(5):662-74.

18. Santoro M, Nociti V, Lucchini M, De Fino C, Losavio FA, et al. Expression profile of long non-coding RNAs in serum of patients with multiple sclerosis. Journal of Molecular Neuroscience. 2016;59(1):18-23.

19. Sunwoo H, Dinger ME, Wilusz JE, Amaral PP, Mattick JS, et al. MEN ε/β nuclear-retained non-coding RNAs are up-regulated upon muscle differentiation and are essential components of paraspeckles. Genome research. 2009;19(3):347-59.

20. Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, et al. An architectural role for a nuclear noncoding RNA: NEAT1 RNA is essential for the structure of paraspeckles. Molecular cell. 2009;33(6):717-26.

21. Dastmalchi R, Omrani MD, Mazdeh M, Arsang-Jang S, Movafagh A, et al. Expression of Long Non-Coding RNAs (UCA1 and CCAT2) in the Blood of Multiple Sclerosis Patients. Iranian Red Crescent Medical Journal. 2018;20(8).

22. Eftekharian MM, Ghafouri Fard S, Soudyab M, Omrani MD, Rahimi M, et al. Expression analysis of long non-coding RNAs in the blood of multiple sclerosis patients. Journal of Molecular Neuroscience. 2017;63(3-4):333-41.

23. Zhang F, Liu G, Wei C, Gao C, Hao J. Linc-MAF-4 regulates Th1/Th2 differentiation and is associated with the pathogenesis of multiple sclerosis by targeting MAF. The FASEB Journal. 2016;31(2):519-25.

24. Dehghanzad R, Kakhki MP, Alikhah A, Sahraian MA, Behmanesh M. The Putative Association of TOB1-AS1 Long Non-coding RNA with Immune Tolerance: A Study on Multiple Sclerosis Patients. Neuromolecular medicine. 2019:1-11.

25. Moran VA, Perera RJ, Khalil AM. Emerging functional and mechanistic paradigms of mammalian long non-coding RNAs. Nucleic acids research. 2012;40(14):6391-400.

26. Sun L, Goff LA, Trapnell C, Alexander R, Lo KA, et al. Long noncoding RNAs regulate adipogenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2013;110(9):3387-92.

27. Zamanzadeh Z, Ataei M, Nabavi SM, Ahangari G, Sadeghi M,  et al. In Silico Perspectives on the Prediction of the PLP’s Epitopes involved in Multiple Sclerosis. Iranian journal of biotechnology. 2017;15(1):10.

28. Pauli A, Valen E, Lin MF, Garber M, Vastenhouw NL, et al. Systematic identification of long noncoding RNAs expressed during zebrafish embryogenesis. Genome research. 2012;22(3):577-91.

29. Sigdel KR, Cheng A, Wang Y, Duan L, Zhang Y. The emerging functions of long noncoding RNA in immune cells: autoimmune diseases. Journal of immunology research. 2015;2015.

30. Hauser SL, Oksenberg JR. The neurobiology of multiple sclerosis: genes, inflammation, and neurodegeneration. Neuron. 2006;52(1):61-76.

31. Pouragahi S, Nassiri Asl M, Sahraian MA, Sadeghi M, Zamanzadeh Z, et al. Utility of Myelin Basic Protein as an Early Prognostic Biomarker in Multiple Sclerosis. Iranian Red Crescent Medical Journal. 2017;19(3).

32. Jimenez SA, Piera-Velazquez S. Potential role of human-specific genes, human-specific microRNAs and human-specific non-coding regulatory RNAs in the pathogenesis of Systemic Sclerosis and Sjögren's Syndrome. Autoimmunity reviews. 2013;12(11):1046-51.

33. Wang P, Xue Y, Han Y, Lin L, Wu C, et al. The STAT3-binding long noncoding RNA lnc-DC controls human dendritic cell differentiation. Science. 2014;344(6181):310-3.

34. Esteller M. Non-coding RNAs in human disease. Nature reviews genetics. 2011;12(12):861.

35. Spurlock III CF, Tossberg JT, Guo Y, Collier SP, Crooke III PS, et al. Expression and functions of long noncoding RNAs during human T helper cell differentiation. Nature communications. 2015;6:6932.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lncRNAs in multiple sclerosis

Nasiri N*1, Zamanzadeh Z2, Mahdipour A3, Mahdipour A4

1.       Department of Biology, Faculty of Basic Sciences, Shahrekord Branch, Islamic Azad University, Shahrekord, Iran

2.       Department of Biotechnology, Faculty of Biological Sciences and Technology, Shahid Ashrafi Isfahani University, Esfahan, Iran

3.       Department of Experimental Sciences, Isfahan University, Isfahan, Iran

4.       Department of Dentistry, Faculty of Dentistry,Pedia Trichisky University, St. Petersburg, Russia

*Corresponding author: [e-mail]

 

 

Abstract

 

Multiple sclerosis is a chronic inflammatory and Autoimmune disease of the CNS, which is associated with axon demyelination and disruption of nerve signaling. MS is a multifactorial disease caused by the interaction of environment, genetics and epigenetic factors. Among the effective epigenetic factors in this field are types of ncRNAs that are effective in regulating gene expression. lncRNAs are long non-coding RNAs that are more than 200 nucleotides long and play an important role in regulating gene expression. More than half of lncRNAs are expressed in the cells of the central nervous system, their expression is important in the development and function of the nervous system. They are involved in the development of different parts of the brain, the differentiation of oligodendrocytes and myelination. It has also been found, the abnormal expression of lncRNAs by regulating gene expression and cooperation in biological processes has a significant impact on the pathogenesis and progression of immune system diseases like MS and plays an important role in regulating the function of immunology. In the present review study, a review of articles on the effect of lncRNAs on MS shows that lncRNAs like HOTAIR, NEAT1, TUG6, ENST00000491934.2, HSP90AA4P, XR-132575.3, lnc DC are effective in MS, GAS5, UC.341, RN7SK, PANDA, THRIL, ENSG00000231898.3, XLOC-009626, XLOC-010881, TOB1-AS1 and linc_MAF-4  with increased expression and PVT1, FAS- AS1, ENSG00000233392.1, ENSG00000259906.1 and  XLOC-010931 are associated with decreased expression in patients compared to healthy individuals, and UCA1 and CCAT2  are associated with expression differences between diseased and healthy women over 40. Abnormal expression of lncRNAs is effective in the pathogenesis and progression of MS, and it is hoped that by studying them, new therapeutic approaches and biomarkers for early diagnosis and evaluation of treatments and the course of the disease will be provided.

 

Keywords: lncRNA, autoimmune disease, multiple sclerosis, biomarker

 

 

 

18