بررسی موتاسیون های ژنUL54 مقاومت علیه گانسیکلوویر در گیرندگان پیوند کلیه و سلول های بنیادی خونساز مبتلا به عفونت سیتومگالوویروس

الموضوعات : Virology

لیلا جلیل ثانی ¹ , رامین یعقوبی ² , بیتا گرامی زاده ³ , افسون افشاری ⁴ , محمد حسین کریمی ⁵

1 - دانشجوی دکترای تخصصی، گروه میکروبیولوژی، واحد شیراز، دانشگاه آزاد اسلامی، شیراز، ایران.
2 - استادیار، مرکز تحقیقات پیوند اعضا، دانشکده علوم پزشکی شیراز،شیراز، ایران
3 - استاد، مرکز تحقیقات پیوند و ترمیم اعضاء، دانشگاه علوم پزشکی شیراز، شیراز، ایران.
4 - استادیار، مرکز تحقیقات نفرو اورولوژی شیراز، دانشگاه علوم پزشکی شیراز، شیراز، ایران
5 - دانشیار، مرکز تحقیقات پیوند و ترمیم اعضاء، دانشگاه علوم پزشکی شیراز، شیراز، ایران

تاريخ الإرسال : 29 الأحد , شعبان, 1445 تاريخ التأكيد : 14 الأربعاء , ذو القعدة, 1445 تاريخ الإصدار : 03 الأحد , ذو الحجة, 1445

الکلمات المفتاحية: پیوند کلیه, پیوند سلول‌های بنیادی خونساز, سیتومگالوویروس, مقاومت دارویی,

ملخص المقالة :

سابقه و هدف: مقاومت سیتومگالوویروس به گانسیکلوویر با جهش های خاص در ژنUL54  عاملی در شکست درمان و پیشرفت بیماری در گیرندگان پیوند اعضا، به ویژه پیوند کلیه و سلول های بنیادی خونساز است. این مطالعه با هدف تعیین جهش‌های منجر به مقاومت در ژن UL54 مگالوویروس انسانی انجام شد.

مواد و روش‌ها: در این مطالعه پس از غربالگری 23 گیرنده پیوند کلیه و 2 گیرنده سلول های بنیادی خونساز با تست CMV اولیه مثبت، 6 بیمار بر اساس معیارهای ورود (حداقل 2 پیگیری با نتایج Real-time PCR مثبت  CMVاز پیگیری دوم به بعد) وارد مطالعه نهایی شدند. ژنUL54  با Nested-PCR  تکثیر شد و محصولات PCR  برای توالی یابی با استفاده از روش سنگر تعیین توالی شدند. برای تجزیه و تحلیل نتایج توالی یابی از نرم افزار فینچ (نسخه 0/4/1) استفاده شد.

یافته‌ها: پس از بررسی نتایج توالی یابی، هیچ جهش شناخته شده‌ای در 4 بیمار دریافت‌کننده پیوند کلیه مشاهده نشد. همچنین، جهش  serine 882 insertion در ژن UL54 در 1 بیمار گیرنده پیوند سلول‌های بنیادی خونساز مشاهده . بررسی درخت فیلوژنی ژن  UL54نشان داد که جدایه ایرانی از نظر اجدادی به 20 سویه مرجع از جمله سویه مرلین تعلق دارد.

نتیجه گیری: با توجه به اینکه ظهور جهش serine 882 insertion می تواند پتانسیل درمان را ضعیف کند و پاسخ به گانسیکلوویر را دچار مشکل کند، نظارت بر بیماران مورد نظر، تعیین بار ویروسی و ارزیابی پاسخ یا عدم پاسخ آنها به درمان بسیار مهم است.

المصادر:

References:
1. Gugliesi, F., et al., Where do we stand after decades of studying human cytomegalovirus? Microorganisms, 2020. 8(5): p. 685.
2. Crough, T. and R. Khanna, Immunobiology of human cytomegalovirus: from bench to bedside. Clinical microbiology reviews, 2009. 22(1): p. 76-98.
3. Sohrabi, M., et al., Molecular analysis of ganciclovir-resistant cytomegalovirus in renal transplant recipients with high viral load. Archives of Iranian Medicine, 2016. 19(10): p. 700-703.
4. Cho, S.-Y., D.-G. Lee, and H.-J. Kim, Cytomegalovirus infections after hematopoietic stem cell transplantation: current status and future immunotherapy. International journal of molecular sciences, 2019. 20(11): p. 2666.
5. Afshari, A., et al., Association between interleukin-21, 23 and 27 expression and protein level with cytomegalovirus infection in liver transplant recipients. International Journal of Organ Transplantation Medicine, 2020. 11(1): p. 27.
6. Slobedman, B., et al., Latent cytomegalovirus down-regulates major histocompatibility complex class II expression on myeloid progenitors. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2002. 100(8): p. 2867-2873.
7. Snydman, D., Infection in solid organ transplantation. Transplant infectious disease, 1999. 1(1): p. 21-28.
8. Afshari, A., R. Yaghobi, and M. Golshan, Cytomegalovirus microRNAs level determination in kidney recipients post transplantation. Virology journal, 2022. 19(1): p. 1-11.
9. Jakharia, N., D. Howard, and D.J. Riedel, CMV infection in hematopoietic stem cell transplantation: prevention and treatment strategies. Current treatment options in infectious diseases, 2021. 13: p. 123-140.
10. Panda, K., D. Parashar, and R. Viswanathan, An update on current antiviral strategies to combat human cytomegalovirus infection. Viruses, 2023. 15(6): p. 1358.
11. Sassine, J., et al., Refractory and resistant cytomegalovirus after hematopoietic cell transplant in the letermovir primary prophylaxis era. Clinical Infectious Diseases, 2021. 73(8): p. 1346-1354.
12. Teira, P., et al., Early cytomegalovirus reactivation remains associated with increased transplant-related mortality in the current era: a CIBMTR analysis. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2016. 127(20): p. 2427-2438.
13. Jabs, D.A., et al., Cytomegalovirus retinitis and viral resistance: prevalence of resistance at diagnosis, 1994. Archives of ophthalmology, 1996. 114(7): p. 809-814.
14. Liu, J., et al., Patients with refractory cytomegalovirus (CMV) infection following allogeneic haematopoietic stem cell transplantation are at high risk for CMV disease and non-relapse mortality. Clinical Microbiology and Infection, 2015. 21(12): p. 1121. e9-1121. e15.
15. Fisher, C.E., et al., Risk factors and outcomes of ganciclovir-resistant cytomegalovirus infection in solid organ transplant recipients. Clinical Infectious Diseases, 2017. 65(1): p. 57-63.
16. Wellington, K., Valganciclovir: a review of its use in the management of CMV infection and disease in immunocompromised patients. Drugs, 2005. 65: p. 859-878.
17. Kanj, S.S., et al., Cytomegalovirus infection following liver transplantation: review of the literature. Clinical infectious diseases, 1996. 22(3): p. 537-549.
18. Baldanti, F., N. Lurain, and G. Gerna, Clinical and biologic aspects of human cytomegalovirus resistance to antiviral drugs. Human immunology, 2004. 65(5): p. 403-409.
19. Scott, G.M., et al., Multidrug resistance conferred by novel DNA polymerase mutations in human cytomegalovirus isolates. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2007. 51(1): p. 89-94.
20. Shao, P.-L., et al., Lack of resistance-associated mutations in UL54 and UL97 genes of circulating Cytomegalovirus strains isolated in a medical center in Taiwan. Journal of the Formosan Medical Association, 2012. 111(8): p. 456-460.
21. El Chaer, F., D.P. Shah, and R.F. Chemaly, How I treat resistant cytomegalovirus infection in hematopoietic cell transplantation recipients. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2016. 128(23): p. 2624-2636.
22. Heidari, M., et al., An Investigation of the Association Between Vascular Endothelial Growth Factor+ 405 G/C Polymorphism and Acute Liver Transplant Rejection in Iranian Liver Transplant Recipients. Experimental and Clinical Transplantation: Official Journal of the Middle East Society for Organ Transplantation, 2021.
23. Darai, M., et al., The Impact of HLA-G and HLA-E Polymorphisms on CMV Reinfection in Liver Transplant Recipients. Iranian Journal of Immunology, 2022. 19(4): p. 404-413.
24. Hassanzadeh, Y., et al., Increased Cytotoxic CD4+ T Cells with Reduced Cytotoxic Gene Profile Expression in Cytomegalovirus Reactivated Kidney Transplant Patients. Iranian Journal of Allergy, Asthma and Immunology, 2024: p. 1-13.
25. Jalilsani, L., et al., Detecting drug-resistant human cytomegalovirus mutations in liver transplant recipients: A study of the UL97 gene. Gene Reports, 2024. 36: p. 101962.
26. Jalilsani, L., et al., A New Duplication in 668 to 672 Sites of UL54 Gene in Cytomegalovirus Ganciclovir Resistant Liver Transplanted Patients. Jundishapur Journal of Microbiology, 2023. 16(9).
27. Yaghobi, R., et al., Significance of occult hepatitis C virus Infection in liver transplant patients with cryptogenic cirrhosis. Experimental and Clinical Transplantation: Official Journal of the Middle East Society for Organ Transplantation, 2018. 18(2): p. 206-209.
28. Keyvani, H., S.T. Saroukalaei, and A.H. Mohseni, Assessment of the human cytomegalovirus UL97 gene for identification of resistance to ganciclovir in iranian immunosuppressed patients. Jundishapur journal of microbiology, 2016. 9(5).
29. Recio, V., I. González, and D. Tarragó, Cytomegalovirus drug resistance mutations in transplant recipients with suspected resistance. Virology Journal, 2023. 20(1): p. 153.
30. Lurain, N.S. and S. Chou, Antiviral drug resistance of human cytomegalovirus. Clinical microbiology reviews, 2010. 23(4): p. 689-712.
31. Snydman, D.R., et al. Update and review: state-of-the-art management of cytomegalovirus infection and disease following thoracic organ transplantation. in Transplantation proceedings. 2011. Elsevier.
32. Chou, S., Cytomegalovirus UL97 mutations in the era of ganciclovir and maribavir. Reviews in medical virology, 2008. 18(4): p. 233-246.
33. Kim, S.J., et al., Cytomegalovirus resistance in CD 34+‐selected hematopoietic cell transplant recipients. Transplant Infectious Disease, 2018. 20(3): p. e12881.
34. Bienvenu, B., et al., Development of cytomegalovirus resistance to ganciclovir after oral maintenance treatment in a renal transplant recipient. Transplantation, 2000. 69(1): p. 182.
35. Hall Sedlak, R., et al., Rapid detection of human cytomegalovirus UL97 and UL54 mutations directly from patient samples. Journal of clinical microbiology, 2013. 51(7): p. 2354-2359.
36. Baldanti, F., et al., Single amino acid changes in the DNA polymerase confer foscarnet resistance and slow-growth phenotype, while mutations in the UL97-encoded phosphotransferase confer ganciclovir resistance in three double-resistant human cytomegalovirus strains recovered from patients with AIDS. Journal of virology, 1996. 70(3): p. 1390-1395.
37. Daikoku, T., et al., Rapid detection of human cytomegalovirus UL 97 and UL 54 mutations for antiviral resistance in clinical specimens. Microbiology and immunology, 2013. 57(5): p. 396-399.
38. Chou, S., et al., Improved detection of emerging drug-resistant mutant cytomegalovirus subpopulations by deep sequencing. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2014. 58(8): p. 4697-4702.
39. Yang, S.-L., et al., Molecular Epidemiology of Cytomegalovirus UL97 and UL54 variants in Taiwan. Journal of Microbiology, Immunology and Infection, 2021. 54(5): p. 971-978.
40. Humar, A., et al., Cytomegalovirus (CMV) virus load kinetics to predict recurrent disease in solid-organ transplant patients with CMV disease. The Journal of infectious diseases, 2002. 186(6): p. 829-833.
41. van der Beek, M.T., et al., Preemptive versus sequential prophylactic-preemptive treatment regimens for cytomegalovirus in renal transplantation: comparison of treatment failure and antiviral resistance. Transplantation, 2010. 89(3): p. 320-326.
42. Hantz, S., et al., Drug-resistant cytomegalovirus in transplant recipients: a French cohort study. Journal of antimicrobial chemotherapy, 2010. 65(12): p. 2628-2640.
43. Boivin, G., et al., Analysis of cytomegalovirus DNA polymerase (UL54) mutations in solid organ transplant patients receiving valganciclovir or ganciclovir prophylaxis. Journal of medical virology, 2005. 77(3): p. 425-429.
44. Alwan, S.N., et al., Genotyping of cytomegalovirus from symptomatic infected neonates in Iraq. The American journal of tropical medicine and hygiene, 2019. 100(4): p. 957.
45. Moussawi, F.A., et al., The transcriptome of human mammary epithelial cells infected with the HCMV-DB strain displays oncogenic traits. Scientific Reports, 2018. 8(1): p. 12574.
46. Fang, F., et al., The polymorphism disparity of cytomegalovirus UL97 gene in pediatric patients, renal-transplanted, and hematopoietic stem cell transplanted recipients. Laboratory Medicine, 2010. 41(10): p. 601-606.