مروری بر تاثیر میکروبیوم بر بیماریهای خودایمنی
الموضوعات :
سارا بصری
1
,
محدثه لاری پور
2
1 -
2 - .دانشگاه آزاد اسلامی واحد تهران شمال
الکلمات المفتاحية: کلمات کليدي : ميکروبيوتا, بيماري هاي خودایمنی, سيستم ایمنی , پروبیوتیک,
ملخص المقالة :
سابقه و هدف : بیماریهای خودایمنی ناشی از پاسخ ایمنی نامناسب به آنتی‌ژن‌های خودی هستند که منجر به التهاب مزمن و آسیب بافتی میشوند. در دهه‌های اخیر، مطالعات نشان داده‌اند که میکروبیوم روده، به عنوان یک اکوسیستم پیچیده از باکتری‌ها، قارچ‌ها و ویروس‌ها، نقش کلیدی در تنظیم سیستم ایمنی و هموستاز دارد. هدف از این مطالعه مروری، بررسی تاثیر میکروبیوم روده بر پاتوژنز و پیشرفت بیماریهای خودایمنی مختلف است. این بررسی نشان می‌دهد که دیس‌بیوز روده (اختلال در تعادل میکروبی روده) با بسیاری از بیماریهای خودایمنی از جمله بیماری روماتیسم مفصلی، دیابت نوع 1، بیماری التهابی روده و ام‌اس مرتبط است. مکانیسم‌های پیشنهادی شامل تولید متابولیت‌های میکروبی، مدولاسیون پاسخ‌های ایمنی ذاتی و تطابقی و تاثیر بر نفوذپذیری روده هستند. در نهایت، این بررسی پتانسیل مداخلات درمانی مبتنی بر اصلاح میکروبیوم، مانند پروبیوتیک‌ها و پیوند مدفوع، را برای مدیریت بیماریهای خودایمنی برجسته میکند، هرچند تحقیقات بیشتر برای تایید این پتانسیل ضروری است. نتيجه گيري: در مجموع، شواهد فزاینده‌ای نشان می‌دهد که میکروبیوم روده نقش مهمی در پاتوژنز بیماریهای خودایمنی ایفا میکند. اختلال در ترکیب و عملکرد میکروبیوم می‌تواند به اختلال در سیستم ایمنی و افزایش خطر ابتلا به این بیماری‌ها منجر شود. درک دقیق مکانیسم‌های این ارتباط می‌تواند به توسعه استراتژی‌های درمانی جدید و مؤثر مبتنی بر اصلاح میکروبیوم روده برای پیشگیری و درمان بیماریهای خودایمنی بینجامد. با این حال، تحقیقات بیشتری برای تایید این یافته‌ها و تعیین کاربرد بالینی این رویکردها ضروری است.
1. Vojdani A. A potential link between environmental triggers and autoimmunity. Autoimmun Dis 2014; 2014:1.
2. Andréasson K, Alrawi Z, Persson A, Jönsson G, Marsal J. Intestinal dysbiosis is common in systemic sclerosis and associated with gastrointestinal and extraintestinal features of disease. Arthritis Res Ther. 2016; 18:278.
3. Berrih-Aknin, S. 2014. Myasthenia gravis: paradox versus paradigm in autoimmunity. J. Autoimmun. 52: 1–28.
4. Ochoa-Reparaz, D.W. Mielcarz, L.E. Ditrio, A.R. Burroughs, D.M. Foureau, S. Haque-Begum, L.H. Kasper, Role of gut commensal microflora in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis, J Immunol, 183.2009; 6041-6050.
5. B. Westrom, A novel probiotic mixture exerts a therapeutic effect on experimental autoimmune encephalomyelitis mediated by IL-10 producing regulatory T cells, PLoS One, 5. 2010; e9009.
6. Maier, R.C. Anderson, N.C. Roy, Understanding how commensal obligate anaerobic bacteria regulate immune functions in the large intestine, Nutrients, 7 .2014; 45-73.
7. Austin M, Mellow M, Tiemey WM. Fecal microbiota transplantation in the Clostridium difficile Infections. The American Journal of medicine. 2014; 127(6):479-83.
8. A.G. Wexler, A.L. Goodman, An insider's perspective: Bacteroides as a window into the microbiome, Nat Microbiol, 2.2017; 17026.
9. T.A. Tucker, M.D. Schrenzel, R. Knight, J.I. Gordon, Evolution of mammals and their gut microbes, Science, 320. 2008; 1647-1651.
10. Pineda Mde, S.F. Thompson, K. Summers, F. de Leon, J. Pope, G. Reid, A randomized, doubleblinded, placebo-controlled pilot study of probiotics in active rheumatoid arthritis, Med Sci Monit, 17.2011; CR347354.
11. Giannakopoulos B, Krilis SA. The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 2013; 368:1033–44.
12. Blank M, Krause I, Fridkin M et al. Bacterial induction of autoantibodies to beta2-glycoprotein-I accounts for the infectious etiology of antiphospholipid syndrome. Clin Invest 2002; 109:797–804.
13. Neuman H, Koren O. The gut microbiota: a possible factor influencing systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol 2017; 29:374–7.
14. Haitao Zhang, Zhengzhao Liu, Minlin Zhou, Zhangsuo Liu, Jianghua Chen, Changying Xing, Hongli Lin, Zhaohui Ni, Ping Fu, Fuyou Liu, Nan Chen, Yongcheng He, Jianshe Liu, Caihong Zeng and Zhihong Liu JASN December .2017; 28 (12) 3671-3678.
15. G. Silverman, D. Azzouz , A. Alekseyenko, Systemic Lupus Erythematosus and dysbiosis in the microbiome:cause or effect or both?, Immunol; 2019 Dec;61:80-85.
16. T, Nowak A, Torres M,Campbell J: Bacteriotherapy in chronic fatigue syndrome(CFS). American Journal of Gasterenterology. 2012; 10013-1917 USA.
17. Rsati G. The prevalence of multiple sclerosis in the world: an update. Neurological sciences. 2001.; 22(2):117-03
18. Gradolatto, A., D. Nazzal, F. Truffault, et al. 2014. Both Treg cells and Tconv cells are defective in the myasthenia gravis thymus: roles of IL-17 and TNF-. J. Autoimmun. 52: 53–63.
19. Dalakas, M.C. 2013. Novel future therapeutic options in myasthenia gravis. Autoimmun. Rev. 12: 936941.
20. V. Malmstrom, A.I. Catrina, L. Klareskog, The immunopathogenesis of seropositive rheumatoid arthritis: from triggering to targeting, Nature Reviews Immunology, 17.2017; 60-75.
21. K. Abhari, S.S. Shekarforoush, S. Hosseinzadeh, S. Nazifi, J. Sajedianfard, M.H. Eskandari, The effects of orally administered Bacillus coagulans and inulin on prevention and progression of rheumatoid arthritis in rats, Food Nutr Res, 60.2016; 30876.
22. C.H. Kim, J. Park, M. Kim, Gut microbiota-derived short-chain Fatty acids, T cells, and inflammation, Immune Netw, 14. 2014; 277-288.
23. T.L. Miller, M.J. Wolin, Pathways of acetate, propionate, and butyrate formation by the human fecal microbial flora, Appl Environ Microbiol, 62 .1996; 1589-1592.
24. W.S. Chung, A.W. Walker, P. Louis, J. Parkhill, J. Vermeiren, D. Bosscher, S.H. Duncan, H.J. Flint, Modulation of the human gut microbiota by dietary fibres occurs at the species level, BMC Biol, 14.2016;
25. P.D. Cani, W.M. de Vos, Next-Generation Beneficial Microbes: The Case of Akkermansia muciniphila, Front Microbiol, 8 ,2017; 1765.
26. Belkaid Y, Hand T. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell. 2014; 157:121–41.
27. M.C. Collado, M. Derrien, E. Isolauri, Intestinal integrity and Akkermansia muciniphila, a mucindegrading member of the intestinal microbiota present in infants, adults, and the elderly, Appl Environ Microb, 73 .2007; 7767-7770.
28. M. Greger, What’s Your Gut Microbiome Enterotype?, Nutririon Facts.5 (2019) e73.C. Allaband, D. McDonald, Y. Vazquez-Baeza, J.J. Minich, A. Tripathi, D.A. Brenner, R. Loomba, L. Smarr, W.J. Sandborn, B. Schnabl, P. Dorrestein, A. Zarrinpar, R. Knight, Microbiome 101: Studying, Analyzing, and Interpreting Gut Microbiome Data for Clinicians, Clin Gastroenterol Hepatol, (2018).
29. N. Kamada, S.U. Seo, G.Y. Chen, G. Nunez, Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease, Nat Rev Immunol, 13. 2013; 321-335.Siegrist CA. Neonatal and early life vaccinology .
30. Vaccine 2001; 19:3331– 46.
31. Pimer E. Fecal microbiota transplantation: effectiveness, complexities and lingering concerns. Mucosal immunology. 2014; 7(2):210-4.
32. Harkonen, L. Orivuori, S. Hakala, G.W. Welling, H.J. Harmsen, O. Vaarala, Fecal microbiota composition differs between children with beta-cell autoimmunity and those without, Diabetes, 62.2013; 1238-1244.
33. Ng K., Ferreyra J., Higginbottom S., Lynch J., Kashyap P., Gopinath S., et al. Microbiota-liberated host sugars facilitate post-antibiotic expansion of enteric pathogens. Nature 2013; 502: 96–99.
34. M. Murri, I. Leiva, J.M. Gomez-Zumaquero, F.J. Tinahones, F. Cardona, F. Soriguer, M.I. QueipoOrtuno, Gut microbiota in children with type 1 diabetes differs from that in healthy children: a casecontrol study, BMC Med, 11.2013; 46.
35. M.C. de Goffau, S. Fuentes, B. van den Bogert, H. Honkanen, W.M. de Vos, G.W. Welling, H. Hyoty, H.J. Harmsen, Aberrant gut microbiota composition at the onset of type 1 diabetes in young children, Diabetologia, 57. 2014; 1569-1577.
36. CM, Cantorna MT, DeLuca HF. Expression of 1,25-dihydroxyvitamin D3 recepter in the immune system. Arch Biochem Biophys 2000; 374:334-338.
37. D., Vitamin D and Immune Function. TOUCH BRIEFINGS. 2009.
38. J. Suez, N. Zmora, G. Zilberman-Schapira, U. Mor, M. Dori-Bachash, S. Bashiardes, M. Zur, D. RegevLehavi, R. Ben-Zeev Brik, S. Federici, M. Horn, Y. Cohen, A.E. Moor, D. Zeevi, T. Korem, E. Kotler, A.
39. Harmelin, S. Itzkovitz, N. Maharshak, O. Shibolet, M. Pevsner-Fischer, H. Shapiro, I. Sharon, Z. Halpern, E. Segal, E. Elinav, Post-Antibiotic Gut Mucosal Microbiome Reconstitution Is Impaired by Probiotics and Improved by Autologous FMT, Cell, 174. 2018; 1406-1423 e1416.
40. P.A. Bron, M. Kleerebezem, R.J. Brummer, P.D. Cani, A. Mercenier, T.T. MacDonald, C.L. GarciaRodenas, J.M. Wells, Can probiotics modulate human disease by impacting intestinal barrier function?, Br J Nutr, 117, 2017; 93-107.
41. Arron ST, Dimon MT, Li Z et al. High Rhodotorula sequences in skin transcriptome of patients with diffuse systemic sclerosis. J Investig Dermatol. 2014; 134:2138–45.
42. C.J. Qi, Q. Zhang, M. Yu, J.P. Xu, J. Zheng, T. Wang, X.H. Xiao, Imbalance of Fecal Microbiota at Newly Diagnosed Type 1 Diabetes in Chinese Children, Chin Med J (Engl), 129.2016; 1298-1304.
43. L. Wen, R.E. Ley, P.Y. Volchkov, P.B. Stranges, L. Avanesyan, A.C. Stonebraker, C. Hu, F.S. Wong, G.L. Szot, J.A. Bluestone, J.I. Gordon, A.V. Chervonsky, Innate immunity and intestinal microbiota in the development of Type 1 diabetes, Nature, 455.2008; 1109-1113.
44. N. Arpaia, C. Campbell, X. Fan, S. Dikiy, J. van der Veeken, P. deRoos, H. Liu, J.R. Cross, K. Pfeffer, P.J. Coffer, A.Y. Rudensky, Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory Tcell generation, Nature, 504.2013; 451-455.
45. Van der Meulen TA, Harmsen HJM, Bootsma H, Spijkervet FKL, Kroese FGM, Vissink A. The microbiome– systemic diseases connection. Oral Dis 2016; 22:71
فصلنامه ی تازه های زیست فناوری میکروبی
مروری بر تاثیر میکروبیوم بر بیماریهای خودایمنی
سارا بصری1 ، محدثه لاری پور2
1. دانشجوی دکتری میکروبیولوژی ، دانشکده ی علوم زیستی ، دانشگاه آزاد اسلامی ، واحد تهران شمال
2. دانشیار قارچ شناسی، دانشکده ی علوم زیستی، دانشگاه آزاد تهران شمال
چکيده
سابقه و هدف : بیماریهای خودایمنی ناشی از پاسخ ایمنی نامناسب به آنتی‌ژن‌های خودی هستند که منجر به التهاب مزمن و آسیب بافتی میشوند. در دهه‌های اخیر، مطالعات نشان داده‌اند که میکروبیوم روده، به عنوان یک اکوسیستم پیچیده از باکتری‌ها، قارچ‌ها و ویروس‌ها، نقش کلیدی در تنظیم سیستم ایمنی و هموستاز دارد. هدف از این مطالعه مروری، بررسی تاثیر میکروبیوم روده بر پاتوژنز و پیشرفت بیماریهای خودایمنی مختلف است. این بررسی نشان می‌دهد که دیس‌بیوز روده (اختلال در تعادل میکروبی روده) با بسیاری از بیماریهای خودایمنی از جمله بیماری روماتیسم مفصلی، دیابت نوع 1، بیماری التهابی روده و ام‌اس مرتبط است. مکانیسم‌های پیشنهادی شامل تولید متابولیت‌های میکروبی، مدولاسیون پاسخ‌های ایمنی ذاتی و تطابقی و تاثیر بر نفوذپذیری روده هستند. در نهایت، این بررسی پتانسیل مداخلات درمانی مبتنی بر اصلاح میکروبیوم، مانند پروبیوتیک‌ها و پیوند مدفوع، را برای مدیریت بیماریهای خودایمنی برجسته میکند، هرچند تحقیقات بیشتر برای تایید این پتانسیل ضروری است.
نتيجه گيري: در مجموع، شواهد فزاینده‌ای نشان می‌دهد که میکروبیوم روده نقش مهمی در پاتوژنز بیماریهای خودایمنی ایفا میکند. اختلال در ترکیب و عملکرد میکروبیوم می‌تواند به اختلال در سیستم ایمنی و افزایش خطر ابتلا به این بیماری‌ها منجر شود. درک دقیق مکانیسم‌های این ارتباط می‌تواند به توسعه استراتژی‌های درمانی جدید و مؤثر مبتنی بر اصلاح میکروبیوم روده برای پیشگیری و درمان بیماریهای خودایمنی بینجامد. با این حال، تحقیقات بیشتری برای تایید این یافته‌ها و تعیین کاربرد بالینی این رویکردها ضروری است.
کلمات کليدي : ميکروبيوتا، بيماري هاي خودایمنی، سيستم ایمنی ،پروبیوتیک
A review of the impact of the microbiome on autoimmune diseases
Sara Basri1*, Mohaddeseh Larypoor2
1.Phd student in Microbiology, Faculty of Biological Sciences, Islamic Azad University, North Tehran Branch
2.Associate Professor of Mycology, Faculty of Biological Sciences, Islamic Azad University, North Tehran Branch2
Abstract
Introduction: Autoimmune diseases arise from an inappropriate immune response to self-antigens, leading to chronic inflammation and tissue damage. In recent decades, studies have demonstrated that the gut microbiome, a complex ecosystem of bacteria, fungi, and viruses, plays a crucial role in regulating the immune system and homeostasis. The aim of this review is to investigate the impact of the gut microbiome on the pathogenesis and progression of various autoimmune diseases. This review reveals that gut dysbiosis (an imbalance in the gut microbiota) is associated with many autoimmune diseases, including rheumatoid arthritis, type 1 diabetes, inflammatory bowel disease, and multiple sclerosis. Proposed mechanisms include the production of microbial metabolites, modulation of innate and adaptive immune responses, and effects on gut permeability. Finally, this review highlights the potential of microbiome-based therapeutic interventions, such as probiotics and fecal microbiota transplantation, for managing autoimmune diseases, although further research is needed to confirm this potential.
Conclusion: In summary, mounting evidence suggests that the gut microbiome plays a significant role in the pathogenesis of autoimmune diseases. Disruptions in microbiome composition and function can lead to immune dysregulation and an increased risk of these diseases. A precise understanding of the mechanisms underlying this association could lead to the development of new and effective therapeutic strategies based on modulating the gut microbiome for the prevention and treatment of autoimmune diseases. However, further research is crucial to validate these findings and determine the clinical applicability of these approaches.
Keywords: Microbiota, Autoimmune Diseases, Immune System , Probiotic
مقدمه
بیماری های Immune - Mediated Disease که بر اثر حمله سیستم ایمنی به التهابهای غیر قابل کنترل به وجود می آیند، از جمله بیماریهایی هستند که در سالهای اخیر در کشورهای صنعتی و پیشرفته اپیدمیک شده اند. از جمله این بیماری ها می توان به دیابت نوع 1 گریوز، ام اس میاستنی گراویس ارتریت روماتوئید، اسم لوپوس و... اشاره کرد. این بیماری ها هنگامی رخ می دهد که دستگاه ایمنی بدن به اشتباه حمله به خود بدن را آغاز میکند و هر بیماری علائم هشدار دهنده خود را دارد. تاکنون ۸۰ نوع بیماری خودایمنی شناخته شده که ابتلا به تعدادی از آنها در سالهای اخیر رو به افزایش است(1). در تمام این بیماری ها فعالیت سیستم ایمنی کمتر یا بیشتر از حد معمول است. بسته به نوع عارضه ای که ایجاد میشود بیماری ممکن است قابل کنترل باشد. آزاد شدن آنتی ژنهای مخفی اختلال در کار تیموس کاهش تعداد سلولهای عفونت ها بیان نابجای مولکول 2MIC هورمونها بخصوص هورمونهای جنسی و ... از عوامل مستعد کننده بیماری های خود ایمنی هستند. برای مثال استروژن سبب تحریک و تستوسترون مانع فعالیت خود ایمنی میشود مثلا دوسوم مبتلایان به ام اس زنان هستند. زنان ده برابر بیشتر از مردان به بیماری های خودایمنی مبتلا میشوند یا اگر میزان کورتیزول از حدی بالاتر رود. می تواند سبب تحریک بیماری های خودایمنی شود (2). مواد و روش ها برای نگارش این مقاله مروری با استفاده از واژگان کلیدی میکروبیوتا، بیماریهای خود ایمنی، سیستم ایمنی، پروبیوتیک، به جست و جو در پایگاه های اطلاعاتی Scopus Pub Med , Science Direct , Google Scholar , پرداخته و مقاله های مرتبط به کار گرفته شد.
یافته ها وبحث
پدیده ی Torelance
نویسنده مسئول: دانشجو دکترای ، دانشکده علوم زیستی ، دانشگاه آزاد اسلامی واحد تهران شمال آدرس الکترونیک: sarab517582@gmail.com تاریخ دریافت مقاله: ۱۲/۰۹/۱۴۰۳ تاریخ پذیرش: ۲۲/۰۹/۱۴۰۳ |
تعامل ميکروبيوتا با مغز
ميکروبيوتا از طریق مکانيسم هاي مختلفی از قبيل سيستم ایمنی، مسيرهاي عصبی و غدد درون ریز با مغز تعامل دارد. اختلالات ميکروبی (Dysbiosis) با برخی بيماري هاي خود ایمنی ارتباط دارد، از جمله دیابت، اختلالات تيروئيد، آسم، انسفالوپاتی کبدي، MG ،MS ... بخصوص ثابت شده دیابت نوع ۱ و پرکاري خودایمنی تيروئيد با تغيير در ميکروبيوتاي دستگاه گوارش مرتبط است. در دیابت داروي مورفين گزینه اي براي درمان است. مکانيسم عمل این دارو هنوز مششخص نيست ولی ميکروبيوتاي روده به عنوان یک سایت بالقوه عمل متفورمين پيشنهاد شده است. بعلاوه رژیم غذایی پرچرب بخصوص چربی هاي اشباع موجب مقاومت به انسولين شده، نفوذپذیري روده را افزایش می دهد و التهاب ایجاد می کند. در بيماري آسم ميکروبيوتيک نابالغ در دستگاه گوارش، بلوغ مناسب سيستم ایمنی را به تاخير انداخته و تحمل ایمنی را مختل می کند. این عدم تحمل باعث افزایش حساسيت مانند آسم می شود(4). در IBD بر اساس ژنتيک فرد پاسخ هاي التهابی تشدید می شود و ميکروبيوتاي تغيير یافته روده دیده می شود. حال اگر بيایيم و التهاب سيستم ایمنی را سرکوب کنيم، به نحوي از این بيماري ها ممانعت کرده ایم ولی در مواردي دیده شده سرکوب سيستم ایمنی که خيلی فعال است، فرد را مستعد بيماري هاي دیگر نيز می کند (مثل عفونت). بهترین راه استفاده از پروبيوتيک ها و پري بيوتيک هاست. تحقيقات نشان داده استرس در ميزان ابتلا و پيشرفت بيماري هاي خودایمنی موثر است. مصرف پروبيوتيک ها مثل لاکتوباسيل ها باعث تغيير بيان ژن GABA می شود که موجب کاهش استرس و اضطراب شده و این خود در متعادل نگه داشتن ميکروبيوتاي بدن موثر است (5). در یک مطالعه روي 30 نوزاد ارتباط قابل توجهی بين ویژگی هاي خاص ميکروبيوم روده و قدرت پاسخ هاي نوزادان به ترس مشاهده کردند. نوزادانی با شرایط یکسان از نظر تغذیه و عدم استفاده از آنتی بيوتيک. خود ترس و استرس تضعيف کننده سيستم ایمنی است و می تواند بدن را مستعد بيماري هاي خودایمنی کند(2).
IgA ترشحی
سيستم ایمنی وابسته به روده (GALT) توانایی مبارزه با پاتوژن ها را دارد. سدهاي بيوشيميایی و فيزیکی، ميکروبيوتا و پاتوژن ها را از مخاط روده جدا می کند و مانع فعاليت بيش از حد سيستم ایمنی موضعی می شود. به علاوه سلول هاي اپی تليال روده در ایجاد و عملکرد سدهاي دفاعی نقش اساسی دارند .M cell هایی که در Pyers patch ها قرار دارند در ترنس سيتوز یا جابجایی باکتري ها نقش دارند. به این صورت که نمونه آنتی ژنی در لومن روده را اندوسيتوز کرده و این نمونه یا ارگانيسم را به سلول هاي دندریتيک، T cell ها و B cell ها ارائه می دهند تا پاسخ ایمنی ایجاد شود IgA ترشحی هم مورد دیگري است که از موکوس روده به صورت دیمر IgA ترشح می شود و به الگوهاي آنتی ژنی ميکروب ها متصل شده و موجب آگلوتيناسيون و بلاک فعاليت آنها در ميزبان می شود (6). بدن انسان بيش از ۱۰۰ تریليون باکتري دارد که در انواع عملکردي متابوليکی بدن نقش دارند و عمدتا در 6 خانواده فرميکوت ها، باکتروئيدزها، پروتوباکترها، اکتينوباکترها و وروکوميکروباکترها قرار دارند. بالغ بر ۱۰۰۰ گونه باکتریایی در دستگاه گوارش (روده) انسان وجود دارد که در هر شخص حداقل ۱۶۰ نوع دیده می شود و بيشتر در گروه باکتروئيدزها و فرميکوتاها هستند (7). عوامل تغيير تعادل ميکروبی روده عبارتند از: ژنتيک، رژیم غذایی، داروها، سبک زندگی، بيماري ها، محل سکونت، جنسيت... همچنين مصرف آنتی بيوتيک ها به ترتيب سبب کاهش تعداد و تنوع ميکروبی شده و مصرف پروبيوتيک ها اساسا در افزایش و گسترش تنوع ميکروبی دستگاه گوارش موثر است (8).
HLA آنتی ژن لکوسيت هاي انسانی
در بيماري هاي خود ایمنی (که در ادامه به تعدادي از آن ها اشاره می شود) اغلب تا حدي تغييراتی در مجموعه ژن هاي آنتی ژن لکوسيت هاي انسانی (HLA) دیده می شود که در سيستم ایمنی تطبيقی نقش دارند.(یعنی عوامل بيماري زا را شناسایی می کنند) HLA ها آنتی ژن ها را به لنفوسيت هاي B و T ارائه می دهند. سلول هاي T که سلول هاي خودي را نادیده می گيرند، این خاصيت را بيشتر در تيموس دریافت می کنند ولی برخی نيز در روده داراي این خاصيت می شوند. زیست شناسان در حال حاضر در حال بررسی نقش ميکروبيوم روده در تحریک یا توقف پاسخ هاي التهابی بدن هستند که توسط خود باکتري ها یا متابوليت هاي توليدي آنها، سلول هاي ایمنی آموزش دیده یا مکانيسم ناشناخته دیگري صورت می گيرد (9). ميکروبيوتاي روده نقش مهمی در گوارش، سلامتی فيزیکی و سلامت روحی بر عهده دارد . تحقيقات اخير نشان داده باکتري هایی که براي بيشتر افراد سودمند هستند، میتوانند سلامت برخی افراد را به خطر انداخته و منجر به بيماري هاي خود ایمنی در افراد آسيب پذیرتر شوند(10).
در جدول زیر پنج بیماری خود ایمنی از این نظر بررسی شده اند:
جدول 1- خلاصه یافته های تحقیقات پیرامون ارتباط میکروبیوتای روده و بیماریهای خود ایمنی
بیماری | تغییرات در میکروبیوم روده | باکتری‌های مرتبط | درمان‌های بالقوه با توجه به میکروبیوم | جزئیات بیشتر | منابع |
سندرم آنتی فسفولیپید | در این بيماران عامل ایجاد التهاب و افزایش خطر لخته شدن خون، سکته و حتی مرگ (بخصوص مرگ ناگهانی در بيماران جوان تر) | افزایش *Roseburia intestinalis* که در افراد سالم مفید است، اما در این بیماری مضر است و باعث التهاب و افزایش خطر لخته شدن خون میشود. تزریق آن به موش‌های مبتلا به این سندرم، باعث پیشرفت بیماری میشود. | حذف باکتری‌های مضر در روده (به عنوان مثال، با استفاده از آنتی بیوتیک‌ها) | مطالعات نشان می‌دهند که از بین بردن این باکتری می‌تواند به پیشگیری از آمبولی کمک کند. البته ژن شخص و سبک زندگی هم می تواند موثر باشد. | (10, 11, 12) |
لوپوس | دیس‌بیوز (عدم تعادل در میکروبیوم): کاهش *لاکتوباسیلوس* و *بیفیدوباکتریوم*، افزایش *کلبسیلا* و *پروتئوس* | *کلبسیلا* و *پروتئوس* (افزایش)؛ *لاکتوباسیلوس* و *بیفیدوباکتریوم* (کاهش) | استفاده از آنتی‌بیوتیک‌های زوداثر برای کاهش *کلبسیلا* و *پروتئوس* و جایگزینی با *لاکتوباسیلوس* و *بیفیدوباکتریوم* | مطالعات نشان می‌دهند که آنتی‌بیوتیک‌های زوداثر میتوانند شدت بیماری را کاهش دهند. بررسی‌ها نشان می‌دهد که دیس‌بیوز در این بیماری کاملا مشهود است. عوامل ژنتیکی به تنهایی نمی‌توانند تفاوت در شیوع و سن شروع بیماری را در جوامع مختلف توضیح دهند. عوامل اپی‌ژنتیکی و محیطی نیز نقش مهمی ایفا می‌کنند. | (14 ,13, 15 ) |
MS (مالتيپل اسکلروزیس) | تفاوت در فراوانی گونه‌های باکتریایی در مقایسه با افراد سالم | برخی گونه‌ها باعث افزایش پاسخ‌های التهابی میشوند | استفاده از پروبیوتیک‌ها (مانند مخلوط لاکتوباسیلوس‌ها و بیفیدوباکتریوم‌ها) به همراه پری‌بیوتیک‌ها (به شکل سیمبیوتیک) برای بهبود فاکتورهای التهابی، مقاومت به انسولین و ناتوانی حرکتی. اصلاح رژیم غذایی، رعایت بهداشت و مصرف صحیح آنتی‌بیوتیک‌ها. | مطالعات نشان می‌دهند که میکروبیوم روده در شدت و روند بیماری MS نقش دارد. حتی در دوقلوهای همسان، تا 35% احتمال ابتلا در هر دو وجود دارد، اما رژیم غذایی می‌تواند شدت و روند بیماری را کنترل کند. انتقال میکروبیوم افراد مبتلا به موش‌های عاری از میکروب، باعث بروز بیماری شدیدتر در موش‌ها میشود. مکانیسم دقیق تأثیر میکروبیوم روده بر بیماری هنوز مشخص نیست، اما امید است که این دانش به درمان‌های بهتر (شاید به شکل قرص‌های پروبیوتیک ساده) منجر شود. مصرف بیفیدوباکتریوم لاکتیس به همراه گالاکتولیگوساکارید، جمعیت بیفیدوباکتری‌ها و لاکتوباسیلوس‌ها را در روده افزایش می‌دهد و جمعیت سلولهای T تنظیمی را نیز افزایش می‌دهد. سازمان بهداشت جهانی نیز اصلاح رژیم غذایی، رعایت بهداشت و مصرف صحیح آنتی‌بیوتیک‌ها را در اصلاح میکروبیوم و تأثیر آن بر تعدیل و بلوغ سیستم ایمنی موثر می‌داند. | (16, 17) |
میاستنی گراویس MG)) | کاهش در باکتری‌های *ویروکومی کروبیاسه* و *بیفیدوباکتریاسه*، افزایش در *باکتروئیدزها* و خانواده *دسولفوویبریوناسه*. | *ویروکومی کروبیاسه*, *بیفیدوباکتریاسه*, *باکتروئیدزها*, *دسولفوویبریوناسه*, *لاکتوباسیلوس کریسپاتوس*, *لاکتوباسیلوس رامنوسوس*, *بیفیدوباکتریوم انیمالیس زیرگونه لاکتیس*, *LMGS لاکتیس*. | استفاده از ترکیبی از 5 پروبیوتیک (اثربخشی در موش‌ها نشان داده شده است). استفاده از پروبیوتیک‌های *لاکتوباسیلوس کریسپاتوس*, *لاکتوباسیلوس رامنوسوس*, *بیفیدوباکتریوم انیمالیس زیرگونه لاکتیس* و *LMGS لاکتیس* به منظور افزایش بیان مارکرهای تنظیمی مانند 10-IL و TGFβ و ترمیم بافتی. استفاده از پری‌بیوتیک‌ها برای افزایش سلولهای T helper و T regulator و در نتیجه افزایش 10-IL وTGFβ ( اثرات ضد التهابی). | مطالعات نشان داده‌اند که ترکیب 5 پروبیوتیک می‌تواند در موش‌های مبتلا به MG بهبود ایجاد کند و بیان مارکرهای تنظیمی مانند 10-IL و TGFβ را افزایش دهد. همچنین، استفاده از پروبیوتیک‌های خاص و پری‌بیوتیک‌ها می‌تواند به افزایش سلولهای T تنظیمی و تولید سایتوکاین‌های ضد التهابی کمک کند. افزایش جمعیت T cell ها، به ویژه در طحال موش‌های درمان شده با لاکتومیکس، وابسته به 10-IL است. نتایج نشان دهنده اثر مثبت مخلوط لاکتوباسیلوس، بیفیدوباکتریوم و استرپتوکوکوس در بهبود بیماران مبتلا به بیماریهای خودایمنی است. | (5، 18، 19 ) |
آرتریت روماتوئید | تغییرات میکروبی که منجر به افزایش علائم بیماری میشود. | باکتری‌های کامنسال (گونه‌های خاص نام برده نشده‌اند اما بر اساس متن، پروتئین‌های سولفاتاز آنها نقش دارند). | استفاده از پروبیوتیک‌ها برای متعادل کردن تغییرات میکروبی و کاهش علائم بیماری. باسیلوس کوآگولانس (اثربخشی در موش‌ها نشان داده شده است). | مطالعات نشان داده‌اند که تعامل بین پروتئین‌های سولفاتاز در برخی باکتری‌های کامنسال و الگوهای آنتی‌ژنی سلولهای T و B در بیماران آرتریت روماتوئید نقش دارد. تغییرات در میکروبیوم روده می‌تواند علائم بیماری را تشدید کند، اما پروبیوتیک‌ها میتوانند این تغییرات را متعادل کنند. به عنوان مثال، باسیلوس کوآگولانس در موش‌های مبتلا به آرتریت روماتوئید بهبودی ایجاد کرده است. با این حال، گونه‌های باکتریایی خاص درگیر به طور دقیق در متن مشخص نشده‌اند. |
(20، 21 ) |
در جدول زیر پنج بیماری خود ایمنی از این نظر بررسی شده اند:
جدول ۱- خلاصه یافته های تحقیقات پیرامون ارتباط میکروبیوتای روده و بیماریهای خود ایمنی
در جدول زیر برخی عوامل موثر در ایجاد و پیشرفت بیماریهای خودایمنی و مکانیسم اثر آنها آورده شده است .
جدول ۲ - برخی عوامل موثر در ایجاد و پیشرفت بیماریهای خودایمنی
عامل | مکانیسم اثر | جزئیات | منابع |
اسیدهای چرب زنجیره کوتاه (SCFAs) | تعدیل پاسخ ایمنی، اثر اپی ژنتیکی | SCFAs تولید شده توسط باکتری‌های روده مانند *پرووتلا هیستیکولا ، به عنوان منبع انرژی برای سلولهای اپیتلیال روده عمل می‌کنند و نقش‌های تنظیمی در اپی‌ژنتیک دارند. آنها میتوانند با مهار هیستون داستیلاز، عملکرد سلولهای T را تحت تاثیر قرار دهند، مهاجرت نوتروفیل‌ها را القا کنند، تولید موکوس را افزایش دهند، بیان Tight Junction را بهبود بخشند، تولید پپتیدهای ضد میکروبی را تحریک کنند، و التهاب مزمن را با کاهش TNFα، 6-IL و IL-β1 سرکوب کنند. بوتریرات به طور خاص می‌تواند ترشح 6-IL را کاهش دهد. همچنین، SCFAs با تقویت سلولهای T تنظیمی Tregs، التهاب را کاهش می‌دهند و از طریق تنظیم بیان NF-κB، تمایز سلولهای دندریتیک را مهار می‌کنند. | (18, 22, 23, 24) |
چاقی | التهاب مزمن، اختلال در عملکرد سلولهای T تنظیمی | چاقی با ترشح سایتوکاین‌های التهابی TNF-α، 6-IL و پروتئین‌های فاز حاد التهابی همراه است. افزایش لپتین، با اتصال به گیرنده‌های روی لنفوسیت‌های T تنظیمی، تکثیر آنها را مهار میکند و احتمال ابتلا به بیماریهای خودایمنی را افزایش می‌دهد. | [24, 25] |
افزایش سن | تغییر در میکروبیوتای روده، تغییرات فیزیولوژیک | افزایش سن با تغییر در ترکیب میکروبیوتای روده همراه است، از جمله کاهش بیفیدوباکتری‌ها و فرمی‌کوت‌ها و افزایش باکتری‌های گرم منفی (مانند انتروباکتریاسه‌ها). این تغییرات منجر به افزایش فاکتورهای التهابی و اختلال در تعادل سیستم ایمنی میشود. علاوه بر این، تغییرات فیزیولوژیک مرتبط با سن، مانند کاهش پرزهای روده، مشکلات دندانی و گوارشی، و تغییرات حسی، به دیس‌بیوز روده و نقص ایمنی کمک می‌کنند. | (24, 26) |
ویتامین D | ویتامین D از طریق گیرنده‌های خود (VDR )که در بسیاری از سلولهای ایمنی بیان میشود، بر سیستم ایمنی تاثیر می‌گذارد. این تاثیر شامل تنظیم بیان ژن‌ها در سلولهای ایمنی، جلوگیری از تمایز غیرطبیعی لنفوسیت‌های B و تعدیل پاسخ‌های التهابی است. | تاثیر بر سد روده: ویتامین D با افزایش بیان پروتئین‌های تشکیل دهنده اتصالات محکم در سلولهای اپیتلیال روده (E-cadherin, claudin-1, occludin, ZO-1)، به استحکام سد روده و جلوگیری از نفوذپذیری آن کمک میکند. کمبود ویتامین D می‌تواند به آپوپتوز (مرگ سلولی برنامه‌ریزی شده) سلولهای اپیتلیال روده منجر شود. منابع: دریافت نور خورشید، تغذیه مناسب و مکمل‌های ویتامین D . | (37, 38 ) |
پروبیوتیک‌ها | پروبیوتیک‌ها با تعدیل سیستم ایمنی (ایمونومودولاسیون) باعث کاهش التهاب و تولید سایتوکاین‌های پیش التهابی میشوند. آنها همچنین میتوانند میزان ایمونوگلوبولین‌ها را افزایش دهند و سد روده را تقویت کنند. تاثیرات بر سیستم ایمنی: پروبیوتیک‌ها بر سیستم ایمنی در سطوح مختلفی تاثیر می‌گذارند، از جمله افزایش تعداد گلبول‌های سفید، تقویت لنفوسیت‌های T، خنثی‌سازی سموم روده‌ای، فعال‌سازی ماکروفاژها و افزایش فعالیت سلولهای کشنده طبیعی. | انواع پروبیوتیک‌ها: متن به چند نمونه از پروبیوتیک‌ها مانند *لاکتوباسیلوس*، *بیفیدوباکتریوم* و *استرپتوکوکوس* اشاره میکند. که در بهبود بیماریهای خودایمنی و تقویت سیستم ایمنی موثر هستند. لازم به ذکر است که انواع مختلفی از پروبیوتیک‌ها وجود دارد و تاثیر هر کدام ممکن است متفاوت باشد. * مکمل‌های پروبیوتیک: مکمل‌های پروبیوتیک به صورت قرص و کپسول در دسترس هستند و میتوانند به بهبود تعادل باکتریایی روده و تقویت سیستم ایمنی کمک کنند. اما همیشه قبل از مصرف هرگونه مکمل، با پزشک مشورت کنید. بلوغ سیستم ایمنی: میکروب‌های روده در هفته‌های اول زندگی نوزاد نقش اساسی در بلوغ سیستم ایمنی دارند. نقص‌هایی در سیستم ایمنی نوزادان در بدو تولد، با ورود میکروب‌ها به روده برطرف میشود. پروبیوتیک‌ها میتوانند در این فرآیند کمک کنند. |
|
انتقال اثرات خودایمنی
در یک متاآناليزکه توسط مارتين گریگر (ایمونولوژیست) بر روي ۳۶۶۵ نمونه انسانی انجام شد که بيش از ۲۲ ميليون ژن ميکروبيوم را شناسایی کرد مشخص شد پروتئين هاي توليد شده توسط باکتري هاي روده بی خطر یا به راحتی قابل کنترل هستند ولی شباهت بين برخی از ژن هاي ميکروبيوم با ژنوم فردي (که در برخی موارد تا ۱۰۰ برابر افزایش می یابد) موجب میشود که سيستم ایمنی آموزش ببيند تا پروتئين هاي انسانی را به عنوان تهدید تشخيص دهد. این تقليد مولکولی سيستم ایمنی را گيج میکند، چون شروع به واکنش در برابر باکتري کرده و نتيجه می گيرد که در برابر پروتئينهاي خودي واکنش داده است (28). مثلا در آرتریت روماتوئيد پروتئين هاي باکتریایی به خصوص در پریووتلا بسيار شبيه پروتئين انسانی Ro۶۰ است که در مفاصل وجود دارد. حال سوال اینجاست که چطور اثرات خودایمنی از روده به قسمت هاي دیگر بدن منتشرمی شود؟ مثلا در MS به سلول هاي عصبی یا در دیابت نوع 1 به سلول هاي پانکراس. جوابی که یافتند این است که یا باکتري ها یا متابوليت ها و بقایاي آن ها که توسط سيستم ایمنی حمل می شوند, می توانند به قسمت دیگر وارد شوند. مثلا شواهدي از DNA پریووتلا در مفاصل مبتلایان به آرتریت روماتوئيد پيدا کردند. در مطالعه دیگر متابوليت هاي باکتریایی روده در لوزالمعده مبتلایان به دیابت نوع 1 یافت شده است یا ممکن است متابوليت ها از طریق عصب واگ پيام را از روده به مسير مغز فرستاده و منجر به نوعی بيماري خودایمنی عصبی شوند مانند MG. یا همسانی متابوليت هاي پپتيدي ميکروبی در روده با برخی پروتئين هاي غلاف ميلين می تواند منجر به بيماري MS شود (17).
ميکروبيوتاي روده و بيماري هاي خودایمنی
محققان دانشگاه بيل در آمریکا ارتباط بين باکتري هاي روده و ابتلا به برخی بيماري هاي خودایمنی را بررسی کرده اند. تغيير تعادل ترکيبات و یا عملکرد ميکروبيوم که اغلب دیسبيوز (dysbiosis) ناميده می شود, با بيماري هاي خودایمنی و التهابی همراه است. ميکروبيوم می تواند پاسخ هاي ایمنی سازشی و خودایمنی را ایجاد کند. نشان داده شده تعادل زیرگروه سلول هاي T helper وT regulator توسط گونه هاي ميکروبی تحت تاثير قرار گرفته است. این مفهوم که پاتوبيونت ها (ميکروب هاي همزیستی که بالقوه پاتوژنيک هستند ولی به طور طبيعی پاتوژنيک نيستند) ممکن است باعث آغاز خودایمنی در بيماري هاي خودایمن سيستميک گردند جدید نيست. مثلا ميکروکوکوس روماتيکوس (که امروزه استرپتوکوکوس پيوژنز گفته می شود) را به عنوان عامل تب روماتيسمی در ميزبان مستعد نشان می دهند. مطالعه آن ها نشان داد که باکتري انتروکوکوس گالیناروم می تواند به طور خودبخود از روده به چند اندام دیگر از جمله کبد، طحال، گره هاي لنفاوي انتقال یابد. این باکتري موجب التهاب و توليد آنتی بادي هاي خاصی می شود که به فاکتورهاي ترویج خودایمنی معروفند (29). مشخص شده سرکوب رشد این باکتري ها با استفاده از آنتی بادي ها یا واکسن علائم خودایمنی را کاهش می دهد و درمان بالقوه اي برخی بيماري هاي خود ایمنی مانند بيماري کبدي، لوپوس، دیابت نوع 1 است. به علاوه ترکيبی از سویه هاي کلستریدیوم بر فعاليت سلول هايTreg اثر مثبت دارد و تنظيم کننده سطح ایمونوگلوبولين هاست (30). مطالعات نشان داده بين ميکروبيوتاي افرلد و سيستم ایمنی آن ها ارتباط دوطرفه وجود دارد و یکدیگر را تنظيم می کنند(26).
واکسن
در سال هاي اخير تلاش شده براي برخی بيماري هاي خود ایمنی از جمله دیابت واکسن تهيه شود. وقتی فردي ميکروبيوتا و لایه مخاطی سالم دارد عملکردهاي سيستم ایمنی اش مناسب است. وقتی واکسن دریافت می کند تاثيرگذاري آن در پاسخ به واکسن هاي مختلف بيشتر است و ایمنی قابل ملاحظهاي در فرد صورت می گيرد. اگرفردي ميکروبيوتاي ناقصی داشته باشد، روده نشت پذیر و لایه مخاطی نازک باشد، پاسخ هاي ایمنی که عليه واکسن ها ایجاد می شود (ایمونيزه شدن) در آن کامل نيست و ضعيف است. به همين منظور امروزه همراه با واکسن ها، باکتري هاي پروبيوتيک هم می دهند تا واکسن تأثير بيشتر و ایمنی بهتري داشته باشد (31).
بلوغ سيستم ایمنی نوزادان
گزارش هاي مربوط به پيوند مدفوع (FMT) (باکتریوتراپی) یا استفاده از قرص هاي پروبيوتيک این اميد را به افراد مبتلا به بيماري هاي اتوایميون می دهد که راهی آسان در پيشگيري از پيشرفت بيماري و یا درمان آنها می تواند باشد (32). مثلا مداخله یک رژیم غذایی هدفمند می تواند جامعه ميکروبی افراد مبتلا به MS را از باکتري هاي پيش التهابی به انواع ضد التهابی تغيير دهد(33). ميکروب ها در بلوغ سيستم ایمنی نوزادان نقش اساسی دارند. مطالعات Ng و همکاران در سال ۲۰۱۳ نشان می دهد تيمار پروبيوتيکی بلافاصله بعد از تولد در القاء تحمل ایمونولوژیکی در سنين بالا نقش اساسی دارد. نقص و ناهنجاري هاي مرتبط با روده، سلول هاي نابالغ B ,T، کمبود 4CD در کليه اندام هاي لنفاوي، کمبود سلول هاي T helper و نيز آنتی بادي هاي IgG ,IgA در بدو تولد همه این مشکلات ظرف چند هفته اول پس از ورود و دخالت ميکروب ها برطرف می گردد (34). مثلا ترکيبی از سویه هاي کلستریدیا و باکترویئدس فراگلیلیس که همزیست انسان است می تواند موجب افزایش سلول هايT helper و ۴CD شود. دانشمندان طی ۲۰ سال گذشته مطالعات خود را معطوف به ميکروبيوم روده کرده، می گویند اميدواریم دانش بهتر در مورد ميکروبيوم روده، به ویژه در سه سال اول زندگی منجر به تداخلات پيشگيري از بسياري از بيماري هاي خودایمنی می شود. مثلا دادن ترکيبات کاملا مشخص ميکروبی به نوزادان تمرکز موجب رشد سيستم ایمنی و تحمل مطلوب نسبت به بدن خود آنان بدون از بين بردن توانایی مبارزه با عفونت ها می شود که روش درمانی تاثيرگذاري است که می تواند تاثير جهانی داشته باشد (35).
آسم و آلرژي
این تيم تحقيقاتی در مورد بيماري آسم نيز مطالعاتی داشته که نتيجه آن به این صورت است که کاهش تنوع در ميکروبيوتاي روده در اوایل زندگی به دنبال مصرف آنتی بيوتيک ها می تواند موجب افزایش بروز آسم و آلرژي شود . البته نوع و محل زایمان و تغذیه نوزاد نيز بر ترکيب ميکروبی دستگاه گوارش اثر می گذارد. به علاوه مشخص شد در نوزادان مبتلا به آسم تعداد بيفيدیوباکتریوم به شدت کمتر از باکتري هاي عادي است و اگر به هر روشی مانند مصرف پروبيوتيک ها بخصوص رژیم غذایی حاوي بيفيدیوباکتریوم تعداد این باکتري ها را زیاد کنيم، می تواند ميزان ابتلا را تا حدود زیادي کاهش دهد (36). در مورد نوزادان نارس جامعه ميکروبی کاملا متفاوت است که وضعيت سلامت را تحت تاثير قرار می دهد و احتمال ابتلا به عفونت ها بخصوص عفونت هاي تنفسی، بيماري هاي خودایمنی و آسم و آلرژي را افزایش می دهد . حال اگر غذاي حاوي بيفيدیوباکتریوم بيشتري بدهيم، احتمال اینکه این نوزاد در ادامه زندگی سالم تري داشته باشد بيشتر است. به علاوه اگر بتوانيم کاري کنيم که در بدن این نوزادان 2T helper گسترش پيدا نکرده و به جاي آن 1T helper یا T regulator ایجاد شود، نتيجه افزایش این ها توليد IL-10, TGFβ است که آنتی اینفلاميتور هستند و التهاب را سرکوب می کنند. پري بيوتيک ها این نقش را دارند .استفاده از پري بيوتيک ها در رژیم غذایی نوزادان می تواند مانع ابتلا به آسم و آلرژي تا حدود زیادي شود(36).
ویتامين D و سيستم ایمنی
مطالعات محققان دانشگاه کاليفرنيا سن دیگو نشان می دهد حالت فعال ویتامين D (نه پيش ماده آن) با تنوع باکتري هاي روده ارتباط دارد که بهبود وضعيت سلامت و جلوگيري از بسياري از بيماري هاي خود ایمنی می شود. 7 دهيدرو کلسترول توسط نور خورشيد به کوله کلسيفرول 3D غيرفعال تبدیل می شود. سپس در کبد یک OH گرفته شده ، ۲۵ هيدروکسی کلسيفرول به وجود می آید.OH دوم در کليه گرفته شده و ۱و۲۵ دي هيدروکسی کلسيفرول به وجود می آید که کلستریول ناميده می شود و فرم فعال ویتامينD است. در این تحقيق که بر روي ۵۶۷ داوطلب انجام شد، مشخص شد در روده افرادي که مقادیر زیادي ویتامينD فعال دارند ،۱۲ نوع باکتري بيش از سایرین وجود دارد و اغلب آن ها اسيدهاي چرب مفيدي توليد می کنند که به حفظ سلامت مخاط روده کمک می کند (37). افزایش سطح ویتامين D با فراوانی بيشتر باکتري از جنس کوپروکوکوس و فراوانی کمتر از جنس رومینوکوکوس ارتباط دارد. در نمونه برداري از دستگاه گوارش فوقانی افزایش فراوانی نسبی باکتري و کاهش پروتئوباکتریوم گزارش شده است (38). یک مطالعه کوچک با بيست فرد سالم و کمبود ویتامين Dافزایش قابل توجهی وابسته به دوز را در فراوانی نسبی باکتروئيدزها و آکرمانسیا نشان داد، همراه با کاهش نسبت فیرمیکوت به باکتروئید و کاهش فراوانی نسبی گونه های فکالی باکتریوم و خانواده رومینوکوکاسه بنابراین هنوز در مورد اثرات ویتامين D اختلاف نظر وجود دارد. مطالعات مختلف نشان می دهد که ویتامين D علاوه بر تاثير بر متابوليسم استخوان، تکثير و تمایز سلولی بر تنظيم و تعادل پاسخ هاي ایمنی هم موثر است .به این ترتيب که گيرنده ویتامين (VDR) D در طيف وسيعی از سلول هاي ایمنی از جمله لنفوسيت هايB وT، ماکروفاژها و دندریت سل ها بيان می شود. فرم فعال ویتامين D باعث تنظيم بيان VDR در سلول هاي ایمنی و عدم تمایز لنفوسيت هاي B آلوده به ویروس می شود. بنابراین دریافت نور آفتاب، تغذیه مناسب و مصرف کافی ویتامينD نه فقط استخوان هاي قوي بلکه عملکرد بهينه سيستم ایمنی را در بردارد. مطالعات نشان داده بر هم کنش مقدار مناسب ویتامين D و VDR درافزایش بيان و تعدیل E.cadherin, claudin1, occludin و 1ZO موثر است که در ایجاد اتصالات محکم و جلوگيري از نشت پذیري روده نقش بسزایی دارد. به علاوه در بررسی هاي سلول هاي اپيتليال روده و روده بزرگ مشخص شده کمبود ویتامين D می تواند منجر به آپوپتوز سلول هاي اپيتليال روده شود (38).
پروبيوتيک ها
تغذیه نقش اساسی در توسعه ميکروبيوتا و سلامت افراد دارد. پروبيوتيک ها با تعدیل روي سيستم ایمنی (ایمونومودوليشن) ميزان التهاب را کم و ميزان توليد سایتوکاین هاي پيش التهابی را کم کرده و باتعدیل سيستم ایمنی خطر ابتلا به این بيماري ها را کاهش می دهند. سلول هاي ایمنی انواع سایتوکاین ها را ترشح می کنند مثل1 ،2و 6، اینترفرون آلفا و گاما و 10-, IL12- IL که هر یک نقش خاصی در بدن دارد. سایتوکاین ۱ و ۶، 6-IL سایتوکاین هاي اینفلاميتوري هستند و التهاب ایجاد می کنند (27). برخی سایتوکاین ها مثل 10-IL و 12-IL واکنش هاي التهابی را از بين برده و تعادل ایجاد می کنند و وجود آن ها در افراد اتوایميون بسيار مهم است. این افراد واکنش هاي التهابی فوق العاده گسترده اي دارند که می تواند سلول ها را از بين ببرد. همچنين مصرف پروبيوتيک ها می توانند ایمونوگلوبين ها را up regulate کرده (یعنی ميزان بيان آن ها را بالا ببرند)، سد روده را استحکام بخشد. پروبيوتيک ها در سطوح متعددي بر روي سيستم ایمنی تاثير می گذارند از جمله: افزایش نسبت گلوبين ها و آلبومين ها، افزایش تعداد گلبول هاي سفيد، ترغيب و افزایش مقاومت لنفوسيت هايT، خنثی کردن سموم روده اي (آنتروتوکسين ها)، فعال کردن ماکروفاژها، افزایش فعاليت سلول هاي کشنده طبيعی، تعدیل خودایمنی و تحریک ایمنی در برابر باکتري هاي بيماري زا و پرتوزوآها، جلوگيري از سرکوب تکثير لنفوسيت ها و... (39).
مکمل هاي پروبيوتيک
جهت تقویت و ایجاد تعادل در سيستم ایمنی مصرف مکمل هاي زینک (روي)، ویتامين6B ،3D،C، اسيدفوليک و... کمک کننده است. مکمل هاي پروبيوتيک در ایمنی انسان و تمام مهره داران و جلوگيري از پيشرفت بيماري هاي خودایمنی نقش دارد، به طوري که ۷۰% سيستم ایمنی بدن ما در روده قرار دارد و ایمنی خوب از سلامت روده شروع می شود (39). این مکمل ها بيشتر به فرم هاي قرص و کپسول در بازار وجود دارند. مثال هایی از مکمل هاي پروبيوتيک در تقویت و ایجاد تعادل در سيستم ایمنی: قرص بيون ۳، کپسول کامفورتی فيکس، قرص مکيدنی لاکتوگام و... پروبيوتيک هاي مختلفی در بهبود انواع بيماري هاي خودایمنی و بخصوص تقویت سيستم ایمنی به کار گرفته می شوند. براي مثال در IBS از مکمل پروبيوتيکی حاوي لاکتوباسيلوس، بيفيدیوباکتریوم و استرپتوکوکوس به نام V.S.L استفاده می شود که کاهنده نفخ است. مصرف مکمل هاي پروبيوتيک ممکن است تعادل باکتریایی روده را به روشی تغيير دهد که قدرت دفاعی بدن افزایش پيداکرده و سيستم ایمنی تقویت شود. تحقيقات نشان داده مصرف مکمل هاي حاوي لاکتوباسيلوس جيجی، لاکتوباسيلوس کریسپاتوس ،لاکتوباسيلوس گاسري، بيفيدیوباکتریوم بيفيدوم و بيفيدیوباکتریوم لانگسام سيستم ایمنی را تقویت کرده و بخصوص در بيماري هاي خودایمنی که با اختلال در تنفس و دفع ادرار رابطه دارند براي مثال MS و MG و دیابت بسيار موثر است. در یک پژوهش به تعدادي داوطلب بزرگسال مبتلا به MS ترکيبی از لاکتوباسيلوس گاسري، بيفيدیوباکتریوم بيفيدوم و بيفيدیوباکتریوم لانگسام و یا دارونما دادند. این افراد سه هفته این مکمل هاي پروبيوتيک را مصرف کردند و پس از مصرف مشخص شد که تعادل باکتریایی روده آن ها تغيير کرده و نشانگان ضدالتهابی افزایش یافته است (40).
ميکروبيوتاي پوست
علاوه بر ميکروبيوتاي روده که اصلی ترین نقش را در پاسخ هاي ایمنی و جلوگيري از ایجاد یا پيشرفت بيماري هاي خودایمنی دارد ، مطالعاتی بر روي ميکروبيوتاي سایر قسمت ها از جمله ميکروبيوتاي پوست، دهانی و تنفسی به صورت محدودتر انجام گرفته است. پوست به صورت یک اکوسيستم عمل می کند و اولين خط دفاعی در برابر ارگانيسم هاي خارجی و مواد سمی است. ميکروارگانيسم هاي سيمبيوتيک پوست که در برابر ميکروارگانيسم هاي بيماري زا یا مضر ایجاد محافظت می کنند، به لنفوسيت هاي T در پاسخ به سویه هاي بيماري زا نيز کمک می کنند. به علاوه کراتينوسيت ها به طور پيوسته کلونی هاي ميکروبيوتاي پوست را از طریق گيرنده هاي TLR و مانوز رصد می کنند (41). در رحم پوست جنين استریل است، اما ميکروبيوتاي آن بلافاصله بعد از تولد بسته به نوع زایمان شکل می گيرد. پس از آن نيز امل محيطی مثل لباس، محل زندگی، شغل، استفاده از آنتی بيوتيک ها، مواد آرایشی- بهداشتی و... از عوامل بالقوه تغيير ميکروبيوتاي پوست هستند. (کلا باکتري ها در چهار راسته باکتریایی پروتئوباکترها، فرميکوت ها، باکتریوئيدها، اکتينوباکترها قرار دارند که توسط آناليزSrRNA 16 شناسایی شده اند. تنوع باکتري ها در مناطق چرب کمتر است. فيلوژنی ارگانيسم هاي قارچی هم توسط SrRNA – 18 SrRNA - 5SrRNA28. 8 فاکتور افزایش طول ۱ آلفا و دو زیرواحد RNA پليمراز ۲ ترسيم شده است. اما اختلالات پوستی مانند تغيير در یک یا چند جزء ميکروبيوتا می تواند ایجاد عفونت، زخم، خارش و خشکی و اختلالات دیگر کند مثلا در دیابت نوع 1 انواعی از قارچ ها بر روي پوست رشد می کنند که موجب عفونت بالينی به خصوص در ناحيه پا می شود (42). التهاب و عدم ترميم پوست بخصوص در اثر اختلال در TLRها و ایمنی ذاتی ناشی از آن می تواند سيستم ایمنی را تضعيف کند که مطالعات نشان می دهد در پيشرفت بيماري هاي اتوایميون به خصوص دیابت نوع ۱ و لوپوس موثر است (43). پيري پوست هم بعد از سن ۷۰ سال و تغيير PH پوست می تواند در تضعيف سيستم ایمنی موثر باشد. استفاده از پروبيوتيک هایی حاوي لاکتوباسيلوس و بيفيدیوباکتریوم می تواند در بهبودي ميکروبيوتاي پوست موثر باشد (44).
ميکروبيوتاي تنفسی
در مورد فلور تنفسی نيز باید گفت تحقيقات دانشگاه ژنو نشان داده مقدار قابل توجهی از باکتري هاي لاکتوباسيلوس بخصوص لاکتوباسيلوس مورینوس به عنوان عامل ضد ميکروبی و تعدیل کننده سيستم ایمنی در ميکروبيوتاي ریه موش هاي سالم وجود دارد که می تواند مانعی در برابر پنومونی، ذات الریه ، عفونت هاي تنفسی ویروسی مانند کرونا و آنفلوآنزاي نوع A باشد. مطالعات نشان داده عفونت هاي تنفسی بخصوص از نوع ویروسی می تواند موجب تشدید بيماري هاي اتوایميون شود. بنابراین کامنسال هاي ساکن ریه می توانند به عنوان پروبيوتيکی براي خنثی کردن کلونی سازي ریه توسط باکتري هاي بيماري زا استفاده شوند. با این حال براي اینکه به عنوان یک درمان بالقوه به کار گرفته شود نيازمند مطالعات بيشتر است (26).
ميکروبيوتاي دهان
مطالعات محققان ژاپنی نيز بيان می کند ميکروبيوتاي دهان و دندان و بخصوص زبان که نقش مهمی در تمامی جنبه هاي سلامت بدن انسان دارد، رابطه مستقيم با انواع عفونت هاي تنفسی و نيز ناراحتی هاي قلبی دارد که در تشدید بيماري هاي اتوایميون بخصوص در افراد مسن موثر است. پس توجه به سلامت دهان و دندان بخصوص در سنين بالا ضرورت دارد (26و27).
پروژه ميکروبيوم انسانی
هم اکنون محققان شرکت IBM و موسسه Broad هاروارد در MIT و ماساچوست و محققان دانشگاه کاليفرنيا در حال همکاري جهت تهيه نقشه 3 ميليون ژن باکتریایی هستند که در روده انسان ساکن است تا درک بهتري از نقش ميکروبيوم در بيماري ها مخصوصا بيماري هاي خود ایمنی مانند دیابت نوع ۱، MG ،MS، لوپوس و ... دهد. آن ها براي این منظور از نمونه DNA ۱۰ هزار داوطلب استفاده کردند. به این ترتيب پيشرفت هاي مهمی در فهم ما از ایمونوپاتوژنز بيماري هاي خودایمنی پنجره اي به روي تعاملات ميزبان– ميکروبيوم و پاتوبيونت هاي مسئول گشوده شد. تحقيقات حوزه ميکروبيوتا رو به افزایش است و در آینده گزینه هاي درمانی بسياري از بيماري ها به مداخلات مبنی بر ميکروبيوم متکی است. لازم به ذکر است که ترکيب ميکروبی جمعيت کشورها با هم متفاوت است به طوري که ۹۹% ژنوم انسان بين افراد مشابه ولی کمتر از ۲۰% ژنوم ميکروبيایی مشابه است. این مورد می تواند یکی از دلایل این موضوع باشد که برخی بيماري هاي خود ایمنی در برخی جمعيت ها شایع تر یا کمتر است. در سال ۲۰۰۷ پروژه ميکروبيوم انسانی براي درک رابطه بين تغييرات ميکروبی و بيماري هاي مختلف در دو مرحله انجام شد (6).
برای مطالعه ی سریع تر موضوعات ذکر شده , جدول زیر تدوین شده است:
جدول ۳- خلاصه اطلاعات متن ارائه شده در مورد میکروبیوتای بدن
نواحی مختلف بدن انسان | میکروبیوتا | نقش | عوامل موثر بر تغییر | ارتباط با بیماری ها | مطالعات و یافته ها |
پوست | باکتری‌ها (پروتئوباکترها، فرمی‌کوت‌ها، باکتریوئیدها، اکتینوباکترها) و قارچ‌ها | اولین خط دفاعی؛ محافظت در برابر پاتوژن‌ها؛ کمک به لنفوسیت‌های T؛ نظارت بر کلونی‌های میکروبی توسط کراتینوسیت‌ها | نوع زایمان، لباس، محل زندگی، شغل، آنتی‌بیوتیک‌ها، مواد آرایشی-بهداشتی، سن (بعد از 70 سالگی) | عفونت، زخم، خارش، خشکی، دیابت نوع 1 (عفونت قارچی در پا) | اختلال در میکروبیوتا منجر به التهاب، عدم ترمیم پوست و تضعیف سیستم ایمنی میشود که در پیشرفت بیماریهای خودایمنی موثر است. استفاده از پروبیوتیک‌ها (لاکتوباسیلوس و بیفیدوباکتریوم) می‌تواند موثر باشد |
تنفسی (ریه) | لاکتوباسیلوس مورینوس (و سایر باکتری‌ها) | عامل ضد میکروبی؛ تعدیل کننده سیستم ایمنی؛ حفاظت در برابر پنومونی، ذات‌الریه، عفونت‌های تنفسی ویروسی | عفونت‌های تنفسی (ویروسی) | تشدید بیماریهای خودایمنی | کومنسال‌های ریه میتوانند به عنوان پروبیوتیک برای خنثی کردن کلونی‌سازی ریه توسط باکتری‌های بیماری‌زا استفاده شوند (نیازمند مطالعات بیشتر) |
دهان (زبان) | میکروبیوتای متنوع | نقش مهم در سلامت بدن | سن | عفونت‌های تنفسی؛ ناراحتی‌های قلبی؛ تشدید بیماریهای خودایمنی (به خصوص در افراد مسن) | سلامت دهان و دندان، بخصوص در سنین بالا، اهمیت دارد |
روده (مطالعه کلی) | میکروبیوتای متنوع (3 میلیون ژن باکتریایی) | نقش اصلی در پاسخ‌های ایمنی و جلوگیری از ایجاد یا پیشرفت بیماریهای خودایمنی | اطلاعاتی در مورد عوامل موثر بر تغییر در این بخش ارائه نشده است | دیابت نوع 1، MG، MS، لوپوس و سایر بیماریهای خودایمنی | پروژه میکروبیوم انسانی در حال تهیه نقشه ژنوم باکتریایی روده برای درک بهتر نقش میکروبیوم در بیماری‌ها است. ترکیب میکروبی جمعیت‌های مختلف متفاوت است |
نتيجه گيري
مطالعات مرتبط با ميکروبيوم در حال حاضر در حال انجام است ولی به احتمال زیاد تحت تاثير نقاط ضعف مرتبط با مطالعات ژنومی قرار می گيرد. چون ژنوم فرد با اینکه ثابت است ميکروبيوم آن با گذشت زمان، با محيط زیست، با درمان دارویی و... نوسان می یابد. صرف نظر از موانع، مطالعات مربوط به ميکروبيوتا و ميکروبيوم چشم اندازهاي جدیدي در مورد بيماري هاي خودایمنی باز می کند (9). ممکن است ارتباط بين همزیست هاي خاص و برخی اختلالات خودایمنی وجود داشته باشد که شناسایی آنها رویکردهاي جدیدي در پيشگيري یا درمان بدهد براي مثال تجویز پروبيوتيک ها، پري بيوتيک ها و یا داروهاي خاص (45). بررسی هاي اخير در ایران نيز در تلاش براي شناخت جمعيت ميکروبيایی این کشور است.
Reference
1. Vojdani A. A potential link between environmental triggers and autoimmunity. Autoimmun Dis 2014; 2014:1.
2. Andréasson K, Alrawi Z, Persson A, Jönsson G, Marsal J. Intestinal dysbiosis is common in systemic sclerosis and associated with gastrointestinal and extraintestinal features of disease. Arthritis Res Ther. 2016; 18:278.
3. Berrih-Aknin, S. 2014. Myasthenia gravis: paradox versus paradigm in autoimmunity. J. Autoimmun. 52: 1–28.
4. Ochoa-Reparaz, D.W. Mielcarz, L.E. Ditrio, A.R. Burroughs, D.M. Foureau, S. Haque-Begum, L.H. Kasper, Role of gut commensal microflora in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis, J Immunol, 183.2009; 6041-6050.
5. B. Westrom, A novel probiotic mixture exerts a therapeutic effect on experimental autoimmune encephalomyelitis mediated by IL-10 producing regulatory T cells, PLoS One, 5. 2010; e9009.
6. Maier, R.C. Anderson, N.C. Roy, Understanding how commensal obligate anaerobic bacteria regulate immune functions in the large intestine, Nutrients, 7 .2014; 45-73.
7. Austin M, Mellow M, Tiemey WM. Fecal microbiota transplantation in the Clostridium difficile Infections. The American Journal of medicine. 2014; 127(6):479-83.
8. A.G. Wexler, A.L. Goodman, An insider's perspective: Bacteroides as a window into the microbiome, Nat Microbiol, 2.2017; 17026.
9. T.A. Tucker, M.D. Schrenzel, R. Knight, J.I. Gordon, Evolution of mammals and their gut microbes, Science, 320. 2008; 1647-1651.
10. Pineda Mde, S.F. Thompson, K. Summers, F. de Leon, J. Pope, G. Reid, A randomized, doubleblinded, placebo-controlled pilot study of probiotics in active rheumatoid arthritis, Med Sci Monit, 17.2011; CR347354.
11. Giannakopoulos B, Krilis SA. The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 2013; 368:1033–44.
12. Blank M, Krause I, Fridkin M et al. Bacterial induction of autoantibodies to beta2-glycoprotein-I accounts for the infectious etiology of antiphospholipid syndrome. Clin Invest 2002; 109:797–804.
13. Neuman H, Koren O. The gut microbiota: a possible factor influencing systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol 2017; 29:374–7.
14. Haitao Zhang, Zhengzhao Liu, Minlin Zhou, Zhangsuo Liu, Jianghua Chen, Changying Xing, Hongli Lin, Zhaohui Ni, Ping Fu, Fuyou Liu, Nan Chen, Yongcheng He, Jianshe Liu, Caihong Zeng and Zhihong Liu JASN December .2017; 28 (12) 3671-3678.
15. G. Silverman, D. Azzouz , A. Alekseyenko, Systemic Lupus Erythematosus and dysbiosis in the microbiome:cause or effect or both?, Immunol; 2019 Dec;61:80-85.
16. T, Nowak A, Torres M,Campbell J: Bacteriotherapy in chronic fatigue syndrome(CFS). American Journal of Gasterenterology. 2012; 10013-1917 USA.
17. Rsati G. The prevalence of multiple sclerosis in the world: an update. Neurological sciences. 2001.; 22(2):117-03
18. Gradolatto, A., D. Nazzal, F. Truffault, et al. 2014. Both Treg cells and Tconv cells are defective in the myasthenia gravis thymus: roles of IL-17 and TNF-. J. Autoimmun. 52: 53–63.
19. Dalakas, M.C. 2013. Novel future therapeutic options in myasthenia gravis. Autoimmun. Rev. 12: 936941.
20. V. Malmstrom, A.I. Catrina, L. Klareskog, The immunopathogenesis of seropositive rheumatoid arthritis: from triggering to targeting, Nature Reviews Immunology, 17.2017; 60-75.
21. K. Abhari, S.S. Shekarforoush, S. Hosseinzadeh, S. Nazifi, J. Sajedianfard, M.H. Eskandari, The effects of orally administered Bacillus coagulans and inulin on prevention and progression of rheumatoid arthritis in rats, Food Nutr Res, 60.2016; 30876.
22. C.H. Kim, J. Park, M. Kim, Gut microbiota-derived short-chain Fatty acids, T cells, and inflammation, Immune Netw, 14. 2014; 277-288.
23. T.L. Miller, M.J. Wolin, Pathways of acetate, propionate, and butyrate formation by the human fecal microbial flora, Appl Environ Microbiol, 62 .1996; 1589-1592.
24. W.S. Chung, A.W. Walker, P. Louis, J. Parkhill, J. Vermeiren, D. Bosscher, S.H. Duncan, H.J. Flint, Modulation of the human gut microbiota by dietary fibres occurs at the species level, BMC Biol, 14.2016;
25. P.D. Cani, W.M. de Vos, Next-Generation Beneficial Microbes: The Case of Akkermansia muciniphila, Front Microbiol, 8 ,2017; 1765.
26. Belkaid Y, Hand T. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell. 2014; 157:121–41.
27. M.C. Collado, M. Derrien, E. Isolauri, Intestinal integrity and Akkermansia muciniphila, a mucindegrading member of the intestinal microbiota present in infants, adults, and the elderly, Appl Environ Microb, 73 .2007; 7767-7770.
28. M. Greger, What’s Your Gut Microbiome Enterotype?, Nutririon Facts.5 (2019) e73.C. Allaband, D. McDonald, Y. Vazquez-Baeza, J.J. Minich, A. Tripathi, D.A. Brenner, R. Loomba, L. Smarr, W.J. Sandborn, B. Schnabl, P. Dorrestein, A. Zarrinpar, R. Knight, Microbiome 101: Studying, Analyzing, and Interpreting Gut Microbiome Data for Clinicians, Clin Gastroenterol Hepatol, (2018).
29. N. Kamada, S.U. Seo, G.Y. Chen, G. Nunez, Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease, Nat Rev Immunol, 13. 2013; 321-335.Siegrist CA. Neonatal and early life vaccinology .
30. Vaccine 2001; 19:3331– 46.
31. Pimer E. Fecal microbiota transplantation: effectiveness, complexities and lingering concerns. Mucosal immunology. 2014; 7(2):210-4.
32. Harkonen, L. Orivuori, S. Hakala, G.W. Welling, H.J. Harmsen, O. Vaarala, Fecal microbiota composition differs between children with beta-cell autoimmunity and those without, Diabetes, 62.2013; 1238-1244.
33. Ng K., Ferreyra J., Higginbottom S., Lynch J., Kashyap P., Gopinath S., et al. Microbiota-liberated host sugars facilitate post-antibiotic expansion of enteric pathogens. Nature 2013; 502: 96–99.
34. M. Murri, I. Leiva, J.M. Gomez-Zumaquero, F.J. Tinahones, F. Cardona, F. Soriguer, M.I. QueipoOrtuno, Gut microbiota in children with type 1 diabetes differs from that in healthy children: a casecontrol study, BMC Med, 11.2013; 46.
35. M.C. de Goffau, S. Fuentes, B. van den Bogert, H. Honkanen, W.M. de Vos, G.W. Welling, H. Hyoty, H.J. Harmsen, Aberrant gut microbiota composition at the onset of type 1 diabetes in young children, Diabetologia, 57. 2014; 1569-1577.
36. CM, Cantorna MT, DeLuca HF. Expression of 1,25-dihydroxyvitamin D3 recepter in the immune system. Arch Biochem Biophys 2000; 374:334-338.
37. D., Vitamin D and Immune Function. TOUCH BRIEFINGS. 2009.
38. J. Suez, N. Zmora, G. Zilberman-Schapira, U. Mor, M. Dori-Bachash, S. Bashiardes, M. Zur, D. RegevLehavi, R. Ben-Zeev Brik, S. Federici, M. Horn, Y. Cohen, A.E. Moor, D. Zeevi, T. Korem, E. Kotler, A.
39. Harmelin, S. Itzkovitz, N. Maharshak, O. Shibolet, M. Pevsner-Fischer, H. Shapiro, I. Sharon, Z. Halpern, E. Segal, E. Elinav, Post-Antibiotic Gut Mucosal Microbiome Reconstitution Is Impaired by Probiotics and Improved by Autologous FMT, Cell, 174. 2018; 1406-1423 e1416.
40. P.A. Bron, M. Kleerebezem, R.J. Brummer, P.D. Cani, A. Mercenier, T.T. MacDonald, C.L. GarciaRodenas, J.M. Wells, Can probiotics modulate human disease by impacting intestinal barrier function?, Br J Nutr, 117, 2017; 93-107.
41. Arron ST, Dimon MT, Li Z et al. High Rhodotorula sequences in skin transcriptome of patients with diffuse systemic sclerosis. J Investig Dermatol. 2014; 134:2138–45.
42. C.J. Qi, Q. Zhang, M. Yu, J.P. Xu, J. Zheng, T. Wang, X.H. Xiao, Imbalance of Fecal Microbiota at Newly Diagnosed Type 1 Diabetes in Chinese Children, Chin Med J (Engl), 129.2016; 1298-1304.
43. L. Wen, R.E. Ley, P.Y. Volchkov, P.B. Stranges, L. Avanesyan, A.C. Stonebraker, C. Hu, F.S. Wong, G.L. Szot, J.A. Bluestone, J.I. Gordon, A.V. Chervonsky, Innate immunity and intestinal microbiota in the development of Type 1 diabetes, Nature, 455.2008; 1109-1113.
44. N. Arpaia, C. Campbell, X. Fan, S. Dikiy, J. van der Veeken, P. deRoos, H. Liu, J.R. Cross, K. Pfeffer, P.J. Coffer, A.Y. Rudensky, Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory Tcell generation, Nature, 504.2013; 451-455.
45. Van der Meulen TA, Harmsen HJM, Bootsma H, Spijkervet FKL, Kroese FGM, Vissink A. The microbiome– systemic diseases connection. Oral Dis 2016; 22:71
