اثر دریافت ویتامین E بعد از تولد بر روی علایم رفتاری موشهای صحرائی مدل اوتیسمی
محورهای موضوعی : مجله پلاسما و نشانگرهای زیستی
آذین سادات سید آتشی
1
,
حمید سپهری
2
1 - گروه فیزیولوژی ، دانشگاه علوم پزشکی گلستان ، گرگان ، ایران
2 - گروه ،فیزیولوژی ، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی گلستان، گرگان، ایران.
کلید واژه: اوتیسم, ویتامین E, اختلال رفتاری, آزمون ماز تی,
چکیده مقاله :
زمینه و هدف : اختلالات طیف اوتیسم (ASD) نشان دهنده یک گروه نا همگن از سندرم های رشد عصبی است که با نقص در تعامل اجتماعی و رفتارهای تکراری مشخص میشود.کاهش سطوح پلاسمایی ویتامین E در بیماران اوتیسمی و اثرات مفید تجویز آن در دوران بارداری گزارش شده است . مطالعه حاضر به منظور بررسی تاثیر ویتامین E بعد از تولد بر رفتار شبه اوتیسمی موشهای صحرایی که در معرض VPA قرار گرفته اند انجام شد.مواد و روشها: در این مطالعه موشهای صحرایی باردار از روز چهاردهم بار داری به دو گروه تقسیم شدند ،یک گروه فقط غذا و آب معمولی دریافت کردندو گروه دیگر والپروئیک سدیم در روز چهاردهم بارداری تزریق گردید. سپس فرزندان نر بدنیا آمده در چهار گروه تقسیم شدند .گروه کنترل ،اوتیسمی ،اوتیسم+ Vitamin Eوگروه ویتامین E .سپس در روز44 بعد از تولد تحت ارزیابی رفتاری با استفاده از آزمون ماز تی شکل، و آزمون رفتاری بازی برای ارزیابی اختلال اجتماعی قرار گرفتند. نتایج: تجویز ویتامین E در موشهای تحت تیمار با VPA میزان تناوب در انتخاب را در ماز تی شکل نسبت به گروه تیمار VPA تنها افزایش داد همچنین منجر به بهبود رفتار اجتماعی وقت گذراندن با موش غریبه شد . تجویز ویتامین E در موشهای تحت تیمار با VPA هیچکدام از رفتارهای اجتماعی دیگر شامل بو کشیدن، دویدن و آراستن را نسبت به تیمار والپوریک اسید تنها بهبود نبخشید . نتیجه گیری: تیمار ویتامین E بعد تولد باعث بهبود انعطاف پذیری شناختی و تا حدودی رفتارهای اجتماعی در موشهای اوتستیک می گردد.
Background & aim: autism spectrum disorders (ASD) represent a heterogeneous group of neurodevelopmental syndromes that are clinically characterized by deficits in social interactionand repetitive behaviors . The pathogenesis of ASD is complex and not fully disclosed. Vitamin E is a fat-soluble vitamin that has strong antioxidant activity. Previous studies have reported decreased plasma levels of vitamin E in autism spectrum patients and beneift effect of prenatal treatment . The present study was conducted to investigate the effect of two week postnatal treatment of vitamin E on autism-like behavior in rats exposed to VPA. Materials and methods: pregnant rats were divided into two groups from the 14th day of pregnancy, one group received only normal food and water, and the other group was injected with valproic sodium on the 14th day of pregnancy. The offspring were tested for repetitive behaviors and cognitive ability with a T-maze task and social interaction with a play behavior task on 44st of Postnatal daysResults: Administration of vitamin E in mice treated with VPA increased cognitive flexibility compared to VPA treatment alone. Vitamin E treatment of mice treated with VPA led to the improved social behavior of pinning with strange mice . Administration of vitamin E in VPA-treated mice did not improve any of the social behaviors including sniffing, running, and grooming compared to valproic acid treatment aloneConclusion: The findings of the present study showed that vitamin E treatment improves cognitive flexibility and to some extent social behaviors in autistic rats.
_||_
چکیده:
زمینه و هدف : اختلالات طیف اوتیسم (ASD) نشان دهنده یک گروه نا همگن از سندرم های رشد عصبی است که با نقص در تعامل اجتماعی و رفتارهای تکراری مشخص می شود. کاهش سطوح پلاسمایی ویتامین E در بیماران اوتیسمی و اثرات مفید تجویز آن در دوران بارداری گزارش شده است . مطالعه حاضر به منظور بررسی تاثیر ویتامین E بعد از تولد بر رفتار شبه اوتیسمی موشهای صحرایی که در معرض VPA قرار گرفته اند انجام شد.
مواد و روشها: در این مطالعه موشهای صحرایی باردار از روز چهاردهم بار داری به دو گروه تقسیم شدند ،یک گروه فقط غذا و آب معمولی دریافت کردندو گروه دیگر والپروئیک سدیم در روز چهاردهم بارداری تزریق گردید. سپس فرزندان نر بدنیا آمده در چهار گروه تقسیم شدند .گروه کنترل ،اوتیسمی ،اوتیسم+ Vitamin Eوگروه ویتامین E .سپس در روز44 بعد از تولد تحت ارزیابی رفتاری با استفاده از آزمون ماز تی شکل، و آزمون رفتاری بازی برای ارزیابی اختلال اجتماعی قرار گرفتند.
نتایج: تجویز ویتامین E در موشهای تحت تیمار با VPA میزان تناوب در انتخاب را در ماز تی شکل نسبت به گروه تیمار VPA تنها افزایش داد همچنین منجر به بهبود رفتار اجتماعی وقت گذراندن با موش غریبه شد . تجویز ویتامین E در موشهای تحت تیمار با VPA هیچکدام از رفتارهای اجتماعی دیگر شامل بو کشیدن، دویدن و آراستن را نسبت به تیمار والپوریک اسید تنها بهبود نبخشید .
نتیجه گیری: تیمار ویتامین E بعد تولد باعث بهبود انعطاف پذیری شناختی و تا حدودی رفتارهای اجتماعی در موشهای اوتستیک می گردد.
کلید واژه: اوتیسم، اختلال رفتاری، ویتامین E ، آزمون ماز تی،
Abstract:
Effect of Postnatal Administration of Vitamin E on Autistic-like Behavior in a Rat Model of Autism
Background & aim: autism spectrum disorders (ASD) represent a heterogeneous group of neurodevelopmental syndromes that are clinically characterized by deficits in social interactionand repetitive behaviors. The pathogenesis of ASD is complex and not fully disclosed. Vitamin E is a fat-soluble vitamin that has strong antioxidant activity. Previous studies have reported decreased plasma levels of vitamin E in autism spectrum patients and benefit effect of prenatal treatment. The present study was conducted to investigate the effect of two-week postnatal treatment of vitamin E on autism-like behavior in rats exposed to VPA.
Materials and methods: pregnant rats were divided into two groups from the 14th day of pregnancy, one group received only normal food and water, and the other group was injected with valproic sodium on the 14th day of pregnancy. The offspring were tested for repetitive behaviors and cognitive ability with a T-maze task and social interaction with a play behavior task on 44st of Postnatal days
Results: Administration of vitamin E in mice treated with VPA increased cognitive flexibility compared to VPA treatment alone. Vitamin E treatment of mice treated with VPA led to the improved social behavior of pinning with strange mice. Administration of vitamin E in VPA-treated mice did not improve any of the social behaviors including sniffing, running, and grooming compared to valproic acid treatment alone
Conclusion: The findings of the present study showed that vitamin E treatment improves cognitive flexibility and to some extent social behaviors in autistic rats.
Keywords: Autism, Behavioral disorder, Vitamin E, T-maze test.
مقدمه
اوتیسم یا درخودماندگی یا Autism Spectrum Disorder (ASD) نوعی اختلال رشد عصبی است، که با مشکلات ارتباطی، نقص در تعاملات اجتماعی و علایق محدود همراه با رفتارهای تکراری مشخص می شود. اوتیسم یکی از شایع¬ترین اختلالات رشد عصبی در دوران کودکی است و به عنوان یک طیف گسترده در نظر گرفته شده چرا که تظاهرات آن بسیار متنوع و ناهمگن است(2) ..عامل ایجاد اوتیسم پیچیده بوده و به طور کامل شناسایی نگردیده است. تحقیقات عوامل ژنتیکی و عوامل محیطی را، به ویژه عواملی که مربوط به رشد جنین در اوایل زندگی هستند، در ایجاد این وضعیت پیچیده معرفی کرده اند(3) به خوبی نشان داده شده است که بیماران مبتلا به اوتیسم تفاوت معنی دار زیادی در وضعیت تغذیه و متابولیک خود در مقایسه با افراد سالم می باشند(4) . برخی از این شواهد نشان دهنده کمبود ویتامین E،و افزایش استرس اکسیداتیو هستند که با شدت این اختلال مرتبط است (5) در بررسیهای انجام شده در زمینه پاتولوژی اوتیسم ، نشان داده شده که استرس اکسیداتیو با تولید رادیکالهای آزاد اکسیژن یکی از فاکتورهای عمده دخیل در این بیماری است (6).ویتامین E یک ویتامین محلول در چربی است که با دارابودن یک گروه هیدروکسیل به شدت الکتروفیل به یک آنتی اکسیدان قوی با وجود غلظت کم در داخل بدن تبدیل می شود(7).شواهد متعدد نقش حیاتی ویتامین E در حفظ سلامت عصبی و تکوین مغزرا نشان می دهد(8).در سطح هیستوپاتولوژیک، کمبود ویتامین E با از بین رفتن آکسون‌های کالیبر بزرگ و تجمع کروی‌های آکسونی تظاهر میکند. بررسی عملکرد ویتامین E در ناحیه آمیگدال مغز نشان داده شده است که تشکیل حافظه و پاسخ‌های احساسی را کنترل میکند(9). لنگری و همکاران در سال 2020 با بررسی تأثیر ویتامین E قبل از تولد بر رفتار شبه اوتیسم در موشهای صحرایی که در معرض والپوریک اسید قرار گرفته بودند مشاهده کرد ند که فعالیت های تکراری/کلیشه ای، رفتارهای اضطراب مانند و اختلالات اجتماعی کاهش قابل توجهی پیدا میکند (10). ولی تاکنون اثر ویتامین E برروی اوتیسم بعد از تولد مورد بررسی قرار نگرفته است . استفاده از والپروئیک اسید در دوران بارداری است برای القا اوتیسم به عنوان یک مدل حیوانی مورد استفاده قرار میگیرید ولی تا کنون مکانیسم ان شناخته نشده است(1) .در این مطالعه تجویز کوتا ه مدت ویتامین E بعد تولد اختلالات رفتاری موش های صحرایی مدل اوتیسمی می باشد.
روش کار
حیوانات و گروه بندی
در این تحقیق ، ابتدا 6 جفت موش نر و ماده سالم از نژاد ویستار با وزن 250-230 گرم تر حبوان خانه دانشگاه علوم پزشکی گلستان انتخاب شده و برای جفگیری در قفس های جداگانهای قرار داده شدند. سپس بارداری موشهای ماده به روش مشاهده واژینال پلاگ تشخیص داده شد. بلافاصله بعد از معین شدن روز صفر بارداری، رت های ماده را از نر ها جدا کرده و در دو گروه در قفس های جداگانه ایی قرارشدند . تا روز چهاردهم بارداری موشهای ماده آب و غذای معمولی دریافت کردند. , به دو گروه کنترل و اوتیسم تقسیم شدند. الف ) گروه کنترل ، فقط غذا و آب معمولی دریافت کردند. ب)گروه گروه اوتیسم، والپروئیک سدیم (Dopacon) با دوز mg/kg 500 در روز چهاردهم بارداری تزریق شدند(1). سپس فرزندان نر بدنیا آمده به تعداد 32راس در چهار گروه هشت عددی تقسیم شدند .گروه کنترل: فرزندان نر مادران بدون تیمار هستند که فقط غذا و آب معمولی دریافت می کنند.، گروه اوتیسم: فرزندان نر، مادر اوتیسمی که در روز 12.5 بارداری والپروئیک سدیم دریافت کردند.، گروه اوتیسم+ Vitamin E: فرزندان نر مادر اوتیسمی از روز 30 بعد تولد به مدت 2 هفته بصورت یک روز در میان ویتامن E به میزانmg/kg 500 بصورت تزریق داخل پریتوان دریافت کردند .، گروه ویتامین E : فرزندان نر مادران بدون تیمار هستند اوتیسمی از روز 30 بعد تولد به مدت 2 هفته بصورت یک روز در میان ویتامن E به میزانmg/kg 500 بصورت تزریق داخل پریتوان دریافت کردند .تمامی آزمایشات براساس منشور اخلاق زیستیدانشگاه علوم پزشکی گلستان با کد اخلاق ( 1397.0100(انجام شد. حیوانات تحت چرخه ی نوری 12 ساعت روشنایی و 12 ساعت تاریکی، رطوبت 40-30% و با درجه حرارت 2±23 نگهداری شدند.
آزمون رفتاری :
در روز بیست ویکم نوزاد موشهای نر بدنیا آمده را از مادرشان جدا نموده در قفس جدا گانه گذاشته شدند و در روز چهل و چهار آزمون رفتاری را برروی آنها انجام شد.
آزمون جابجایی غیر ارادی در ماز تی شکل(T-maze spontaneous alternation test)
این آزمون مبتنی بر روش Kirsten انجام شد .در این آزمون رفتار های تکراری/محدود شونده و انعطاف ناپذیری شناختی مورد ارزیابی قرار می گیرد. در این آزمون، موش به مدت 10 ثانیه در بخش ابتدایی بازوی شروع قرار می گیرد. در این مرحله، مانع برداشته میشود و موش مجاز بود تا 30 ثانیه به جستجو در بازو بپردازد. هنگامی که موش وارد یکی از بازوها می شد، مانعی برای مسدود کردن حیوان در آن بازو به مدت 30 ثانیه قرار داده می شد. اگر موش بعد از 30 ثانیه وارد هیچ یک از بازوهای نمی گردید ، موش در ناحیه شروع جایگزین شده و جلسه مجدّداً شروع می شد. پنج جلسه برای هر موش تکرار می شد .پارامتر مورد تجزیه و تحلیل ، درصد (%) تناوب بین بازوهای چپ و راست بود که همیشه نسبت به بازوی بازدید شده در جلسه قبل ارزیابی و بصورت زیر امتیاز دهی می گردید :
0- بدون تغییر، یعنی بازدید مکرر از همان بازو برای همه پنج جلسه. 1- یک تناوب، 2- دو تناوب، 3- سه تناوب و 4 – چهار تناوب. در این آزمون اگر چنانچه درصد تناوب بین بازوها بیشتر باشد نشان دهنده رفتار نرمال موش در نظر گرفته می شود در حالی که تناوب کمتر نشان دهنده انعطاف ناپذیری شناختی و رفتار تکراری است(11).
آزمون رفتاری بازی(Play behavior test)
این آزمون بر اساس روش Kirsten برای ارزیابی اختلال اجتماعی استفاده می شود. در این آزمون از انزوای اجتماعی برای افزایش انگیزه برای شروع رفتار بازی استفاده می گردد. به طور خلاصه بچه موش نر از والدین خود جدا شده در قفس های پلی پروپیلن (38 ×32× ×32 ×16 ×16 سانتی متر) بطور جداگانه اسکان داده می شوند. جهت بررسی رفتار تعاملی موشها یک گروه موش رت، که هیچ تیماری برروی آنها انجام نشده است در نظر گرفته و در یک قفس در همان اتاق موشهای مورد آزمایش قرار می دهیم (گروه غریبه).
5 دقیقه قبل از آزمایش حیوانات را جهت آشنایی با محیط آزمایش به اتاق تست منتقل نموده و سپس موش غریبه را به قفسی که بچه موش تنها قرار دارد منتقل نموده و رفتار بچه موش را به مدت 10 دقیقه مورد بررسی قرار دادیم و پارامترهای رفتاری اجتماعی بررسی شد:تعداد دفعاتی که بچه موش به سمت و یا موازی موش غریبه می دود و یا از ان دور می شود (Dart Number ) ،مدت زمانی که موش غریبه را بو میکشد (Sniffing Time )، تعداد دفعاتی که با موش غریبه مواجه می شود و به آن می چسبد (Pinning frequency )،تعداد دفعاتی که موش خود را تمیز می کند (Grooming ).موارد یک تا 3 به عنوان رفتار اجتماعی و مورد4 به عنوان رفتار غیر اجتماعی در نظر گرفته می شود(12).
روش آماری :
سپس براي تجزیه و تحلیل آماري و مقایسه بین .(P<0/05) و در (ANOVA) گروهها از آزمون تحلیل واریانس یکطرفه
استفاده شد صورت معنی دار شدن از آزمون تعقیبی . Tukey تمامی نتایج به صورت (انحراف معیار ± میانگین) بیان شدند.
تمامی محاسبات با استفاده از نرم افزار Graph Pad Prism در نسخه 8 انجام شد و سطح معنی داري آزمونها ( 05(P<0/
نظر گرفته.
نتایج :
اثر ویتامین E برروی رفتار کلیشه ای در ماز تی شکل
همانطور که در نمودار 1 نشان داده شده است تعداد تغییرات در انتخاب بازو های ماز تی در گروه والپوریک اسید به طور معنی داری نسبت به گروه کنترل کاهش پیدا کرد (001/0> P) که نشان دهنده بروز رفتار کلیشه ای و تکراری در گروه والپوریک اسید می باشد که تایید کننده صحت روش القا اوتیسم می باشد . بین گروه کنترل و گروه ویتامین E از نظر تعداد تغییرات اختلاف معنی داری مشاهده نشد (98/0=P). تعداد تغییرات درون ماز T در گروه کنترل نسبت به گروه والپوریک اسید + ویتامین E به طور معنی داری بیشتر بود (001/0>P)، با اینحال این تغییرات در گروه والپوریک اسید تنها نسبت به گروه والپوریک اسید + ویتامین E به طور معنی داری کمتر بود (03/0=P، ). تغییرات درون ماز T در گروه والپوریک اسید از گروه ویتامین E به طور معنی داری کمتر بود (001/0>P).
شکل1. تاثیر ویتامین - E بر تعداد تناوب در Y-maze مقادیر به صورت میانگین ± S.E.M بیان شده
است. تعداد موشها در هرگروه 6سر بوده است.( *P<0.05,*** P <0.001)
اثر ویتامین E برروی. رفتار اجتماعی موشها در آزمون (Play behavior )
به منظور تعیین و مقایسه رفتار اجتماعی موشها در گروه های مورد مطالعه 4 رفتار، تعداد دفعات وقت گذراندن با موش غریبه، دویدن به سمت یا موازات موش غریبه، مدت زمان بو کشیدن موش غریبه، و تعداد دفعات آراستن خود در مقابل موش غریبه بررسی شدند.
در نمودار a-2 همانطور که نشان داده شده است تعداد دفعات وقت گذراندن با موش غریبه اختلاف معنی داری را میان گروه‌های مورد مطالعه نشان داد (001/0>P). تعداد دفعات وقت گذراندن با موش غریبه در گروه کنترل به طور معنی داری از گروه‌های تیمار والپوریک اسید (001/0>P) و تیمار والپوریک اسید+ ویتامین E بیشتر بود (001/0>P)، در حالیکه نسبت به گروه تیمار ویتامین E تنها اختلاف معنی داری نداشت (84/0=P،). تعداد دفعات وقت گذراندن با موش غریبه در گروه تیمار والپوریک اسید به طور معنی داری از گروه تیمار والپوریک اسید + ویتامین E کمتر بود (001/0>P).
همانطور که در شکل 2b مشاهده می شود تعداد دفعات دویدن به سمت یا به موازات موش غریبه اختلاف معنی داری را میان گروه‌های مورد مطالعه نشان داد (001/0>P). همانطور که در این نمودار مشاهده میشود تعداد دفعات دویدن به سمت یا به موازات موش غریبه در گروه کنترل به طور معنی داری از گروه تیمار والپوریک اسید (001/0>P) و تیمار والپوریک اسید + ویتامین E (001/0>P) بیشتر بود هرچند که با گروه تیمار ویتامین E تنها اختلافی نداشت (86/0=P ). تعداد دفعات دویدن به سمت یا به موازات موش غریبه در گروه تیمار والپوریک اسید نسبت به گروه تیمار والپوریک اسید + ویتامین E اختلاف معنی داری نداشت (73/0=P، 63/1).
تعداد دفعات آراستن خود در مقابل موش غریبه ( شکل 2C ) در گروه کنترل به طور معنی داری از گروه تیمار والپوریک اسید (001/0>P) و تیمار والپوریک اسید + ویتامین E (001/0>P) کمتر بود هرچند که با گروه تیمار ویتامین E تنها اختلافی نداشت (72/0=P). تعداد دفعات آراستن خود در مقابل موش غریبه در گروه تیمار والپوریک اسید نسبت به گروه تیمار والپوریک اسید + ویتامین E اختلاف معنی داری نداشت (80/0=P)، شکل (2c).
مدت زمان بو کشیدن موش غریبه (شکل، 2.d) اختلاف معنی داری را میان گروه‌های مورد مطالعه نشان داد (001/0>P). همانطور که در این نمودار مشاهده میشود مدت زمان بو کشیدن موش غریبه در گروه کنترل به طور معنی داری از گروه تیمار والپوریک اسید (001/0>P) و تیمار والپوریک اسید + ویتامین E (001/0>P) بیشتر بود هرچند که با گروه تیمار ویتامین E تنها اختلافی نداشت (99/0<P). مدت زمان بو کشیدن موش غریبه در گروه تیمار والپوریک اسید نسبت به گروه تیمار والپوریک اسید + ویتامین E اختلاف معنی داری نداشت (49/0=P).
شکل 2 : تاثیر ویتامین - E بر پارامتر های تعامل اجتماعی a ) تعداد دفعات وقت با هم گذراندن b ) تعداد دفعات رد شدن از کنار هم
c ) تعداد دفعات تمیز کردن خود d ) مدت زمان بو کشیدن مقادیر به صوت میانگین S.E.M ± بیان شده است.
تعداد موشها در هر گروه 8 سر بوده است (*P<0.05, **P=0.001,***P<0.001) .
بحث
در این مطالعه، نتایج ما نشان که تجویز ویتامین E بمدت دو هفته ، فعالیتهای تکراری/کلیشهای ، رفتارهای اضطراب مانند، و اختلالات اجتماعی را در موش‌هایی که قبل از تولد در معرض VPA قرار گرفته‌اند، کاهش می‌دهد. درمان VPA مادر به عنوان یک عامل خطرزای دوران بارداری برای اوتیسم شناخته می شود(13). مکانیسم رفتار شبه اوتیستیک ناشی از VPA تا کنون شناخته نشده است . گزارش های اخیر بر نقش مهم رادیکال های آزاد در اثرات سمیت VPA تاکید دارند(14). علاوه بر این، نشان داده شده است که درمان با VPA باعث کاهش سطوح ویتامین E و گلوتاتیون پراکسیداز و افزایش سطح H2O2 و هموسیستئین می شود(15). بطور مشابه لنکرانی و همکاران اثر مفید ویتامین E را در بهبود رفتار های کلیشه ای گزارش داده بودند ولی انها ویتامین E را در زمان قبل تولد به مادر تجویز کرده بودن که پیشنهاد داده بودن احتمالا با بهبود ارتباطات سیناپسی در زمان رشد نمو عصبی سبب بهبود علایم بیماری میگردد (10) . ولی در تحقیق ما تجویز ویتامین Eدر دوران بعد تولد باز هم توانسته بود علایم اضطرای را کاهش دهد که میتواند بیانگر اثری خارج از تغیرات بافتی باشد .
همچنین در مطالعه ای دیگر نشان داده شده است که مصرف همزمان آنتی اکسیدان ویتامین E با داروهای ضد صرع باعث بهبود کنترل تشنج و کاهش استرس اکسیداتیو می شود(16). ال دیب و همکاران در مطالعه خود نشان دادند که ویتامین E نقایص لوله عصبی ناشی از اسید والپروئیک قبل از تولد را در موش کاهش می دهد. آنها تاکید کردند که تجویز همزمان ویتامین E و VPA باعث افزایش وزن جنین و طول تاج می شود(17) و همکاران در مطالعه خود نشان دادندکه قرار گرفتن در معرض VPA با افزایش میزان پراکسیداسیون لیپیدی باعث ایجاد اختلال در تکامل جنیین می گردد. در این مطالعه مکمل‌های آنتی اکسیدانی شامل ویتامین E سمیت مرتبط با VPA را مهار کرد. ا یافته‌های آنها نشان داد که اثرات منفی برروی تکوین ایجاد شده توسط VPA ممکن است به دلیل افزایش نرخ پراکسیداسیون لیپیدی در اندام های جنین، جفت و مادر باشد، بنابراین آنتی اکسیدان ها فعالیت محافظتی نشان می دهند. در مطالعه دیگر شایستا و همکاران نشان دادند که تیمار موشهای تحت درمان حاد با VPA به کمک مکمل‌های ویتامین E با مهار پراکسیداسیون لیپیدی، افزایش محتوای گلوتاتیون مغز و بازگرداندن فعالیت گلوتاتیون پراکسیداز به طور قابل توجهی استرس اکسیداتیو ناشی از VPA را کاهش می دهد (18) در مطالعه‌ی حاضر که به جنبه شناختی اثر ویتامین E در نوزادان موشهای اوتستیک پرداخته بود نشان داده شد که تجویز ویتامین E در موشهای تحت تیمار با VPA منجر به بهبود رفتارهای شناختی موشها گردید. همچنین این تیمار رفتار اجتماعی وقت گذراندن با موش غرییبه را افزایش داد در حالیکه بر روی سایر جنبه های رفتار اجتماعی موشها تاثیری نداشت(19). در حالیه در مطالعه لنگرانی و همکاران تجویز ویتامین E سبب بهبود تمام جوانب شناختی گردیده بود که نشان دهند اثر قویتر تجویز ویتامین E در دوران جنینی دارد .
ذالخانی و همکاران نشان دادند که استفاده از ویتامین C و E همراه با والپروات سدیم نقش مهمی در کاهش تشنج ناشی از استریکنین در موش صحرایی بالغ دارد که علاوه بر اثر ضد التهابی و آنتی اکسیدانی ویتامین C و E به میزان مصرف والپوریک اسید نیز بستگی دارد(20) . در مطالعه ما احتمالا یکی از دلایل عدم مشاهده تصحیح رفتارهای اجتماعی (به غیر از آراستن) موشهای تیمار شده با والپوریک اسید + ویتامین E نسبت به موش های اوتستیک ناشی از غلظت بالای والپوریک اسید تزریق شده به همراه ویتامین E است که با عملکرد بیشتر التهابی و اکسیدانی باعث ایجاد حالت اوتیسم در این موشها می گردد. علاوه بر این، بر اساس تئوری پاسخ های بیش التهابی اوتیسم، واسطه های التهابی مانند سایتوکین های پیش التهابی در پاتوژنز بیماری نقش دارند. خواص ضد التهابی قوی ویتامین E ممکن است از پاسخ التهابی بیش از حد در حیوانات در معرض VPA جلوگیری کند. مطالعات قبلی همچنین نشان داد که ویتامین E مکانیسم های دفاعی آنتی اکسیدانی سلولی درون زا را تقویت می کند و سطوح گونه های اکسیژن فعال1 میتوکندری (ROS) را کاهش می دهد(21)). در مطالعه اوکارا و همکاران نشان داده شد که رفتارهای مرتبط با اضطراب در موشهای دچار کمبود ویتامین E افزایش می یابد(22) .در مطالعه ما نیز تجویز ویتامین E منجر به بهبود رفتارهای شناختی موشهای تحت تیمار با والپوریک اسید گردید. با اینحال رفتارهای اضطرابی در مطالعه ما بررسی نشدند(23).
یافته‌های مطالعه ما نشان دادند که تجویز مکمل‌های ویتامین E پس از تولد منجر به بهبود رفتارهای اضطرابی و کلیشه ای در موشهای تیمار شده با والپوریک اسید میگردد با اینحال رفتارهای اجتماعی موشها را به غیر از حوزه وقت گذراندن با موش غریبه، در سایر حوزه‌ها شامل دویدن به سمت یا موازات موش غریبه، مدت بو کشیدن موش غریبه و آراستن در مقابل موش غریبه را اصلاح نکرد.
References:
1. Nicolini C, Fahnestock M. The valproic acid-induced rodent model of autism. Exp Neurol. 2018 Jan;299(Pt A):217–27.
2. Amaral DG, Schumann CM, Nordahl CW. Neuroanatomy of autism. Trends Neurosci. 2008 Mar;31(3):137–45.
3. Abrahams BS, Geschwind DH. Connecting genes to brain in the autism spectrum disorders. Arch Neurol. 2010;67(4):395–9.
4. Adams JB, Audhya T, McDonough-Means S, Rubin RA, Quig D, Geis E, et al. Effect of a vitamin/mineral supplement on children and adults with autism. BMC Pediatr. 2011 Dec 12;11:111.
5. A A, L AA, A EA. A key role for an impaired detoxification mechanism in the etiology and severity of autism spectrum disorders. Behav Brain Funct BBF [Internet]. 2014 Apr 28 [cited 2022 Dec 30];10. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24776096/
6. Pangrazzi L, Balasco L, Bozzi Y. Natural Antioxidants: A Novel Therapeutic Approach to Autism Spectrum Disorders? Antioxid Basel Switz. 2020 Nov 26;9(12).
7. Vitamin E regulatory mechanisms - PubMed [Internet]. [cited 2022 Dec 30]. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17439363/
8. Vitamin E and neurodegeneration - PubMed [Internet]. [cited 2022 Dec 30]. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25913028/
9. Mw D, M S, S A, Je V, M P, M L, et al. Effect of vitamin E and memantine on functional decline in Alzheimer disease: the TEAM-AD VA cooperative randomized trial. JAMA [Internet]. 2014 Jan 1 [cited 2022 Dec 30];311(1). Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24381967/
10. Alinaghi Langari A, Nezhadi A, Kameshki H, Jorjafki SM, Mirhosseini Y, Khaksari M, et al. The protective effect of prenatally administered vitamin E on behavioral alterations in an animal model of autism induced by valproic acid. Toxin Rev. 2021 Oct 2;40(4):676–80.
11. Guariglia SR, Chadman KK. Water T-maze: a useful assay for determination of repetitive behaviors in mice. J Neurosci Methods. 2013 Oct 30;220(1):24–9.
12. Kirsten TB, Taricano M, Maiorka PC, Palermo-Neto J, Bernardi MM. Prenatal lipopolysaccharide reduces social behavior in male offspring. Neuroimmunomodulation. 2010;17(4):240–51.
13. Frontiers | General developmental health in the VPA-rat model of autism | Behavioral Neuroscience [Internet]. [cited 2022 Jun 26]. Available from: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnbeh.2013.00088/full
14. Mabunga DFN, Gonzales ELT, Kim J woon, Kim KC, Shin CY. Exploring the Validity of Valproic Acid Animal Model of Autism. Exp Neurobiol. 2015 Dec;24(4):285–300.
15. Bjorklund G, Waly M, Al-Farsi Y, Saad K, Dadar M, Rahman MdM, et al. The Role of Vitamins in Autism Spectrum Disorder: What Do We Know? J Mol Neurosci. 2019 Mar 1;67:1559–1166.
16. Mehvari J, Motlagh FG, Najafi M, Ghazvini MRA, Naeini AA, Zare M. Effects of Vitamin E on seizure frequency, electroencephalogram findings, and oxidative stress status of refractory epileptic patients. Adv Biomed Res. 2016 Jan 1;5(1):36.
17. Al Deeb S, Al Moutaery K, Arshaduddin M, Tariq M. Vitamin E decreases valproic acid induced neural tube defects in mice. Neurosci Lett. 2000 Oct 13;292(3):179–82.
18. Chaudhary S, Pinky, Parvez S. Neuroprotective Effects of Natural Antioxidants Against Branched-Chain Fatty Acid-Induced Oxidative Stress in Cerebral Cortex and Cerebellum Regions of the Rat Brain. ACS Omega. 2022 Nov 1;7(43):38269–76.
19. Sodium Valproate Affect Brain Antioxidant/Oxidant Status in Mice:...: Ingenta Connect [Internet]. [cited 2023 Jan 15]. Available from: https://www.ingentaconnect.com/content/ben/cbc/2020/00000016/00000005/art00006
20. Basic and clinical role of vitamins in epilepsy - Journal of Research in Applied and Basic Medical Sciences [Internet]. [cited 2023 Jan 15]. Available from: http://ijrabms.umsu.ac.ir/browse.php?a_id=106&sid=1&slc_lang=en
21. Hsieh HJ, Liu CA, Huang B, Tseng AH, Wang DL. Shear-induced endothelial mechanotransduction: the interplay between reactive oxygen species (ROS) and nitric oxide (NO) and the pathophysiological implications. J Biomed Sci. 2014 Jan 13;21(1):3.
22. Terada Y, Okura Y, Kikusui T, Takenaka A. Dietary Vitamin E Deficiency Increases Anxiety-Like Behavior in Juvenile and Adult Rats. Biosci Biotechnol Biochem. 2011 Oct 23;75(10):1894–9.
23. Okura T, Heisler M, Langa KM. Association Between Cognitive Function and Social Support with Glycemic Control in Adults with Diabetes Mellitus. J Am Geriatr Soc. 2009;57(10):1816–24.
[1] reactive oxygen species