مدل داکینگ مولکولی ممانعت کننده های آدنوزین کیناز توکسوپلاسما گوندی

محورهای موضوعی : Biotechnological Journal of Environmental Microorganisms

ترانه زندی اسدآبادی ¹ (گروه میکروبیولوژی ، دانشکده علوم پایه ، واحد لاهیجان ، دانشگاه آزاد اسلامی ، لاهیجان ، ایران)

تاریخ دریافت : 1400/12/19 تاریخ پذیرش : 1401/01/29 تاریخ انتشار : 1400/12/10

کلید واژه: توکسوپلاسما گوندی, آدنوزین کیناز, طراحی دارو, مدل سازی QSAR, ویژگی های ADME,

چکیده مقاله :

رویکردهای کامپیوتری می تواند به عنوان پلی برای اکتشافات دارویی جدید در نظر گرفته شوند. در سال 2014، سازمان بهداشت جهانی مقاومت آنتی‌بیوتیکی در میکروارگانیسم‌ها را به عنوان یک تهدید بزرگ جهانی اعلام کرد. به همین دلیل بیماری‌های ساده که قبلا قابل کنترل بودند، اکنون به عفونت‌های کشنده تبدیل شده‌اند. مقاومت میکروبی شکلی از مقاومت دارویی است که در آن یک میکروارگانیسم ممکن است حتی زمانی که آنتی بیوتیک ها در محیط وجود دارد، زنده بماند. توکسوپلاسموزیس یک عفونت انگلی مهم در سراسر جهان است که توسط توکسوپلاسما گوندی ایجاد می شود. از آنجایی که توکسوپلاسما گوندی قادر به سنتز باز پورین نیست، پروتئین آدنوزین کیناز (EC.2.7.1.20) یک آنزیم مهم در مسیر زندگی این ارگانیسم است. به همین علت، آدنوزین کیناز اخیراً به عنوان هدفی برای تولید عوامل ضد توکسوپلاسموزیس در نظر گرفته می شود. این مطالعه با هدف توسعه یک مدل سه بعدی برای پیش‌بینی فعالیت مهارکننده‌های آدنوزین کیناز در توکسوپلاسما گوندی و یافتن مهارکننده‌های موثر جدید انجام شد. مقادیر قابل قبول 98/0، 83/0، و 91/0 به ترتیب برای شاخص های نیکویی برازش (R2)، اعتبار متقاطع داخلی (Q2) و اعتبار متقاطع خارجی (R2pred) مشاهده شد. انسجام مدل با استفاده از تجزیه و تحلیل Y-scrambling تایید شد و مقادیر 18/0~ و 0025/0~ به ترتیب برای R2intercept و Q2intercept مشاهده شد. این امر تأیید می کند که شاخص های محاسبه شده برای مدل اصلی بر اساس همبستگی شانسی بین متغیرهای مستقل و وابسته نبوده است. پس از غربالگری مجازی با استفاده Swiss Similarity در پایگاه داده ZINC، لیگاندهای جدید پیشنهاد شدند. Swiss ADME برای پیش‌بینی خواص فارماکوکینتیک ترکیبات جدید استفاده شد و یک ترکیب دارای پتانسیل مهاری مناسب برای تحقیقات بیشتر پیشنهاد شد.

چکیده انگلیسی:

Computer-assisted approaches might be seen as a bridge to novel medication discoveries. In 2014, the World Health Organization declared antibiotic resistance in microorganisms as a major global threat where simple diseases that were formerly manageable have now become deadly infections. Microbial resistance is a form of drug resistance where a microorganism may live even in the presence of antibiotics. Toxoplasmosis is a major worldwide parasitic infection caused by Toxoplasma gondii. Since Toxoplasma gondii is not capable of purine synthesis, the protein adenosine kinase (EC.2.7.1.20) is an important enzyme in its life pathway. Therefore, Toxoplasma gondii adenosine kinase has recently been considered a target for developing anti-Toxoplasma agents. This study aimed to develop a 3D QSAR model to predict the activity of adenosine kinase inhibitors in Toxoplasma gondii and to find new potent inhibitors. The acceptable values of 0.98, 0.83, and 0.91 were observed for the goodness of fit (R2), internal cross-validation (Q2), and external cross-validation (R2pred) indices, respectively. The robustness of the model was confirmed by applying the Y-scrambling analysis, and values of ~ 0.18 and ~ 0.0025 were observed for the R2 intercept and Q2 intercept, respectively. This confirmed that indices calculated for the original model were not based on the chance correlation between independent and dependent variables. New ligands were then proposed based on the structural virtual screening using the SwissSimilarity web tool and the ZINC database. The SwissADME web tool was used to predict the pharmacokinetic properties of the new compounds, and a promising compound was suggested for further research.